SARS-CoV-2 感染后帕金森病风险研究：环境、基因与疫苗的多维解析

帕金森病（PD）病因复杂，病毒感染与环境因素或共同致病。研究人员探究 SARS-CoV-2 感染联合环境毒素及家族突变对 PD 病理的影响，发现不同毒株感染及疫苗干预效果有差异。该研究为 PD 防治提供新方向，对理解病毒与 PD 关系意义重大。

　　帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，其病因一直是医学领域的研究热点。多年来，科学家们发现，PD 的发生并非由单一因素导致，而是多种因素相互作用的结果。约 10 - 15% 的 PD 病例与家族基因突变有关，像富含亮氨酸重复激酶 2（LRRK2）、葡萄糖脑苷脂酶（GBA）和 PTEN 诱导激酶 1（PINK1）等基因的突变 ，都在其中扮演着重要角色。而在非家族性病例中，环境因素如接触毒素（百草枯、鱼藤酮等）、细菌和病毒感染等，也与 PD 的发展密切相关。“多重打击假说” 认为，这些家族因素和环境暴露相互作用，共同促使 PD 的发生。

在众多环境因素里，病毒感染格外引人关注。历史上，曾有不少病毒感染引发神经系统疾病的记载。比如，1918 年西班牙流感大流行期间，就出现了一种名为昏睡性脑炎的帕金森综合征。此后，多种病毒，如流感病毒的一些毒株（H5N1、H1N1）等，都被发现与基底神经节疾病的发展有关。2019 年底，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）爆发，给全球带来了巨大挑战。这种病毒不仅会引发呼吸系统疾病，还会影响神经系统，导致嗅觉味觉丧失、头痛、认知障碍等症状，甚至与急性帕金森综合征的发生以及 PD 患者症状的加重有关。随着 SARS-CoV-2 的不断变异，不同毒株的感染性、死亡率和发病率都有所不同。同时，多种疫苗也应运而生，在降低病毒死亡率方面发挥了重要作用。然而，SARS-CoV-2 感染与 PD 之间的具体联系，以及疫苗对相关神经病理学变化的影响，仍有待深入研究。

为了进一步探究这些问题，来自托马斯杰斐逊大学（Thomas Jefferson University）的 Debotri Chatterjee、Drishya Kurup 和 Richard Jay Smeyne 等研究人员开展了一系列研究 。他们的研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》杂志上，为我们深入理解 SARS-CoV-2 感染与 PD 之间的关系提供了重要依据。

研究人员在实验过程中，运用了多种关键技术方法。首先是动物实验，选用 8 - 14 周龄的野生型（C57BL/6J）、表达人血管紧张素转化酶 2（ACE2）的转基因小鼠（B6.Cg-Tg (K18-ACE2)₂Prlmn/J）和携带 LRRK2^G2019S突变的小鼠（C57BL/6-Lrrk2^tm4.1Arte） 。通过在生物安全三级（BSL - 3）条件下进行 SARS-CoV-2 感染实验，以模拟真实感染情况。利用蛋白质印迹（Western blot）和酶联免疫吸附测定（ELISA）等方法检测相关蛋白和抗体水平，分析免疫反应；借助免疫组织化学（IHC）和立体学分析评估神经元和小胶质细胞的变化，从而深入探究神经病理学改变。

研究结果

1. 奥密克戎毒株与 WA-1/2020 毒株在 MPTP 模型中的神经退行性影响相似：研究人员对比了 WA-1/2020 和奥密克戎（B1.1.529）两种毒株对小鼠的影响。在死亡率方面，WA-1/2020 毒株感染小鼠的死亡率较高，而奥密克戎毒株感染小鼠死亡率较低。但在神经退行性变化上，感染奥密克戎毒株和 WA-1/2020 毒株的小鼠，在接受亚毒性剂量的 1 - 甲基 - 4 - 苯基 - 1,2,3,6 - 四氢吡啶（MPTP）处理后，黑质致密部（SNpc）多巴胺能（DA）神经元损失程度相似，且这种损失与病毒感染滴度有关，低滴度感染不会导致明显的神经元损失。
2. 奥密克戎毒株与 WA-1/2020 毒株诱导的小胶质细胞激活及免疫反应差异：在小胶质细胞激活方面，两种毒株感染并联合 MPTP 处理后，都导致了 SNpc 区域稳态小胶质细胞数量减少、反应性小胶质细胞数量增加。不过，在免疫反应上存在差异，WA-1/2020 毒株在感染早期诱导的促炎细胞因子（如 IFNγ、IL - 2 等）水平比奥密克戎毒株更高，而奥密克戎毒株在感染后期诱导的趋化因子（如 IP - 10、MCP - 1 等）表达增加更为明显。
3. SARS-CoV-2 在百草枯模型中未诱导易感性：研究人员发现，百草枯（Paraquat，PQ）单独处理或在 SARS-CoV-2（WA-1/2020 毒株）感染后处理，都不会导致 SNpc 区域 DA 神经元显著损失或小胶质细胞数量明显变化，表明 SARS-CoV-2 与环境毒素的相互作用具有特异性。
4. 携带 LRRK2^G2019S突变的小鼠对 SARS-CoV-2 更易感：携带 LRRK2^G2019S突变的小鼠在感染 WA-1/2020 或奥密克戎毒株后，死亡率更高，且 SNpc 区域 DA 神经元损失和神经炎症更为严重。两种毒株感染后，小胶质细胞激活模式不同，奥密克戎毒株诱导的总小胶质细胞和稳态小胶质细胞数量更多。
5. 不同疫苗对 SARS-CoV-2 诱导的神经病理学变化的保护作用不同：研究人员使用了两种疫苗进行实验，一种是基于 mRNA 的 S - 2P 疫苗，另一种是基于灭活狂犬病载体的 CORAVAX 疫苗。在野生型 ACE2 小鼠中，两种疫苗都能有效保护小鼠免受 SARS-CoV-2 介导的神经病理学影响，降低死亡率和炎症反应。但在携带 LRRK2^G2019S突变的小鼠中，S - 2P 疫苗无法有效保护小鼠免受 SARS-CoV-2 介导的黑质神经元变性，而 CORAVAX 疫苗则能完全保护小鼠免受神经元损失和炎症反应。

研究结论与讨论

这项研究表明，SARS-CoV-2 的不同毒株感染能诱导外周和中枢神经系统炎症，增加由某些已知可诱发帕金森病的环境毒素导致的 SNpc 区域 DA 神经元损失风险。携带 LRRK2^G2019S突变的个体对 SARS-CoV-2 感染的免疫反应失调，mRNA 疫苗对其神经保护作用不佳。研究还发现，IL - 4、IL - 6 和 TNFα 等细胞因子在感染过程中变化显著，可能是调节 COVID - 19 诱导的神经变性的潜在靶点。不同环境毒素与 SARS-CoV-2 的相互作用存在差异，这可能与毒素的作用机制有关。此外，疫苗接种对预防 SARS-CoV-2 感染后的神经病理学变化具有重要意义，但对于携带特定基因突变的个体，可能需要选择更合适的疫苗或调整疫苗剂量。这些研究结果为深入理解 SARS-CoV-2 感染与 PD 之间的关系提供了新的视角，也为 PD 的预防和治疗提供了潜在的干预靶点和策略。