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为解决现有衰老时钟无法精准预测死亡率、缺乏可解释性和有效干预建议的问题，研究人员开展了关于衰老时钟的研究。结果显示，LinAge2 在预测死亡率和跟踪健康状况方面表现优异。这有助于临床决策，推动健康长寿策略发展。
在生命的长河中，衰老如同一个神秘而强大的力量，悄然改变着我们的身体。随着年龄的增长，人们的身体机能逐渐下降，疾病风险不断攀升，死亡率也随之增加。一直以来，如何准确衡量衰老程度，预测死亡风险，成为了生命科学和健康医学领域的重要课题。以往，人们常用日历年龄（Chronological Age，CA）来进行临床预测和决策，但它并不能精准反映个体真实的生物学年龄（Biological Age，BA）。因为每个人的衰老速度受到遗传、生活方式、随机因素等多种因素影响，导致个体的真实 BA 与 CA 并不一致。同时，现有的衰老时钟虽有不少，但都存在各种缺陷，比如缺乏可解释性，无法为临床干预提供有效指导，难以满足精准医疗的需求。
在这样的背景下，来自新加坡国立大学等机构的研究人员开展了一项关于衰老时钟的研究，成果发表在《npj Aging》杂志上。研究人员致力于评估多种临床和表观遗传时钟预测死亡率的能力，并开发出性能更优的时钟，为临床决策和健康长寿策略提供支持。
研究人员在开展此项研究时，主要运用了以下几种关键技术方法：一是利用矩阵分解（奇异值分解）进行线性降维，构建并验证了临床衰老时钟（PCAge、LinAge 等），在此基础上优化得到 LinAge2；二是对美国国家健康和营养检查调查（NHANES）1999 - 2002 年的数据进行分析，通过生存分析、受试者工作特征（ROC）曲线分析等统计学方法，比较不同时钟预测死亡率的能力；三是借助主成分分析（PCA），分析个体年龄相关的主成分，探索潜在的衰老轨迹和干预策略。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- LinAge2 的构建与特征：LinAge2 是在 LinAge 基础上优化而来，减少了参数数量，如去除了血清纤维蛋白原、γ - 谷氨酰转移酶等指标，同时更强调可解释性。它与 CA 高度相关，但在评估疾病状态下的 BA 时更为合理，即使是患有严重疾病的患者，其 BA 估计值也较为合理，不会出现过度高估的情况。
- 死亡率预测能力：通过生存分析和 ROC 分析发现，LinAge2 在预测未来死亡率方面表现出色。与 CA 相比，LinAge2 在各个年龄区间都能显示出显著的生存差异，在预测 20 年全因死亡率上，其受试者工作特征曲线下面积（AUC）达到 0.8684，显著优于 PhenoAge Clinical（AUC = 0.8479）和 CA（AUC = 0.8288） 。而且，它在预测特定年龄段生存差异和未来死亡率上，也优于 PhenoAge DNAm 和 DunedinPoAm 等表观遗传时钟。虽然 LinAge2 和 GrimAge2 在预测未来死亡率和全年龄区间生存方面表现相似，但两者年龄差值与相关主成分的相关性存在差异。
- 与健康跨度标记的关系：研究表明，较低的 LinAge2 BA 与更好的健康跨度标记相关，如更高的认知分数、更快的步态速度。能从事工作、进行日常工具性活动（iADLs）和基本活动（bADLs）的人群，平均 LinAge2 BA 显著低于存在这些方面缺陷的人群。类似趋势在 GrimAge2 和 DunedinPoAm 中也有体现，但 HorvathAge 在健康跨度标记方面未显示出显著差异。
- 可解释性与干预策略：LinAge2 的一大优势在于其可解释性。通过主成分分析得到的潜在变量（主成分，PCs）基于临床参数，相对容易理解和解释。研究人员利用热图展示了个体 PCs 与临床结果的关联，并提供了 R 脚本，方便计算 LinAge2 BA 和可视化相关 PC 值。同时，还给出了每个 PC 与死亡原因、慢性疾病、社会学因素、潜在衰老机制的关联，以及基于当前最佳医疗实践的潜在干预策略，以帮助降低 LinAge2 BA。
研究结论和讨论部分指出，预测死亡率或功能衰老结果的衰老时钟在临床决策方面具有更高的预测价值。临床衰老时钟，如 LinAge2，在预测未来死亡率上优于一些知名的表观遗传时钟，其可解释性为临床干预提供了潜在的方向。然而，目前所有的衰老时钟都存在局限性，大多采用线性技术，难以区分衰老特征和与年龄相关疾病的特征，也无法很好地学习 U 型响应模式。未来，需要开发能够区分疾病特征和内在衰老、量化内在生物弹性的新一代时钟，这将为医疗保健人员提供更有效的工具，以制定针对性的干预措施，促进人群的健康长寿。
总的来说，这项研究开发的 LinAge2 为衰老评估和临床干预提供了新的视角和工具，虽然当前的衰老时钟仍有改进空间，但研究成果为后续的研究和临床应用奠定了重要基础，有望推动健康长寿领域的进一步发展，让人们在对抗衰老的道路上迈出更坚实的一步。
