揭秘大脑神秘电路：mPFC-BLA 通路精准调控社交新奇偏好

社交新奇偏好的神经元机制不明。研究人员聚焦此问题，对内侧前额叶皮层（mPFC）神经元展开研究。发现 mPFC 中表达 Il1rapl2 的神经元及 mPFC-BLA 电路可调节社交新奇偏好，为相关疾病治疗提供潜在靶点。

　　在奇妙的大脑世界里，社交行为就像一场精密的舞蹈，每一个动作、每一次互动都有着复杂的神经调控机制。社交新奇偏好，作为社交行为中一个至关重要的环节，就像是我们在社交海洋中探索新事物的指南针，帮助我们识别新的社交威胁和机会，对生存和繁衍意义重大。然而，长期以来，这个指南针背后的 “操控者”—— 神经元机制，却如同隐藏在迷雾中的宝藏，神秘莫测。这一空白不仅阻碍了我们对正常社交行为的深入理解，也为许多神经发育和神经精神疾病（如自闭症、精神分裂症等）的研究和治疗带来了重重困难。因为这些疾病常常伴随着社交行为的异常，而社交新奇偏好的改变往往是其中一个重要的表现。

为了揭开这层神秘的面纱，来自波士顿儿童医院和哈佛医学院的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。他们开展了一系列深入且富有创新性的研究，试图找到调控社交新奇偏好的关键神经元亚型和神经回路。经过不懈的努力，他们取得了令人瞩目的成果。研究发现，内侧前额叶皮层（mPFC）中存在一种表达白细胞介素 - 1 受体辅助蛋白样 2（Il1rapl2）的兴奋性神经元亚型，它位于第 5 层（L5）。这个看似普通的神经元亚型，却有着非凡的能力，它与社交缺陷障碍密切相关，并且在调控社交新奇偏好方面发挥着关键作用。进一步研究还揭示了一条从 mPFC 到基底外侧杏仁核（BLA）的特定神经电路，正是这条电路精准地调控着社交新奇偏好。这一发现意义非凡，就像是在黑暗中点亮了一盏明灯，为我们理解社交行为的神经机制提供了新的视角，也为自闭症等社交缺陷相关疾病的治疗开辟了潜在的新方向。该研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》杂志上。

在这场探索之旅中，研究人员运用了多种强大的技术工具。首先是单细胞空间转录组分析技术，它就像一个微观世界的 “解码器”，帮助研究人员对 mPFC 中的神经元进行精细分类，识别出不同的神经元亚型。其次，光遗传学技术发挥了重要作用，通过它可以精确地控制特定神经元的活动，就像给神经元装上了一个 “开关”，从而深入探究其功能。此外，病毒示踪技术也不可或缺，它能够追踪神经元之间的连接和信号传递路径，让研究人员清晰地看到神经回路的架构。

下面让我们深入了解一下研究人员的具体发现。

• Il1rapl2⁺神经元代表 mPFC 中 L5 的一种谷氨酸能神经元亚型：研究人员通过单细胞空间转录组分析，将小鼠 mPFC 兴奋性神经元分为 13 种主要亚型。对比不同亚型中与精神疾病相关的全基因组关联研究（GWAS）候选基因的差异表达情况，发现 Exc_8 和 Exc_13 亚型与自闭症和双相情感障碍关联最为紧密，其中 Il1rapl2 基因在 Exc_8 亚型中表达富集。通过单分子荧光原位杂交（smFISH）技术进一步研究发现，Il1rapl2⁺神经元主要分布在 mPFC 的 L5 层，并且绝大多数是谷氨酸能神经元，这表明它是一种此前未被充分认识的 mPFC L5 谷氨酸能神经元亚型，可能参与社交行为的调控。
• 激活 mPFC Il1rapl2⁺神经元会破坏社交新奇偏好：为了验证这种神经元在社交行为中的作用，研究人员构建了 Il1rapl2-Cre 转基因小鼠模型。通过向 mPFC 注射化学遗传激活或抑制病毒，然后进行三室社交互动测试，结果发现激活 mPFC Il1rapl2⁺神经元会破坏小鼠的社交新奇偏好，但对社交性几乎没有影响；而抑制这些神经元则对社交新奇偏好和社交性均无显著影响。此外，研究还发现激活这些神经元不会影响工作记忆或联想学习记忆，说明它们特异性地调控社交新奇记忆。
• 小鼠与陌生小鼠互动时 Il1rapl2⁺神经元活动降低：研究人员利用光纤光度法实时监测小鼠社交互动时 mPFC L5 Il1rapl2⁺神经元的活动变化。当小鼠与陌生小鼠开始互动时，这些神经元的 Ca²⁺信号立即下降；而与熟悉小鼠或空杯子互动时，信号则没有明显变化。这表明 Il1rapl2⁺神经元对陌生小鼠有特殊的反应，并且在与陌生小鼠互动时其活动会显著降低。
• mPFC Il1rapl2⁺神经元接收多种输入并主要投射到 BLA 和 PT：通过单突触逆行追踪技术，研究人员发现 mPFC Il1rapl2⁺神经元接收来自多个脑区的输入，其中丘脑（TH）是主要的输入源。同时，顺行追踪实验表明，这些神经元主要将输出终端投射到丘脑旁核（PT）和 BLA，这为后续研究其功能机制提供了重要线索。
• Il1rapl2⁺神经元通过 BLA 投射调节社交新奇偏好：研究人员运用光遗传学技术分别对 mPFC Il1rapl2⁺神经元投射到 PT 或 BLA 的神经通路进行操控。结果显示，激活 mPFC - BLA 通路会破坏社交新奇偏好，而激活 mPFC - PT 通路则没有这种效果。进一步研究发现，mPFC Il1rapl2⁺神经元的突触前终端主要位于 BLA 中表达 Slc17a7 的神经元周围，这意味着 mPFC Il1rapl2⁺神经元可能通过激活 BLA 中的谷氨酸能神经元来影响社交新奇偏好。

综合来看，这项研究成功地揭示了一条分子定义的 mPFC - BLA 神经电路，它特异性地调控社交新奇偏好，而不是社交性。研究结果表明，mPFC 中 Il1rapl2⁺神经元的过度激活，足以破坏由下游 BLA 谷氨酸能神经元介导的社交新奇偏好。这一发现为我们理解 PFC - 杏仁核电路在社交行为中的作用提供了关键信息，也为自闭症等社交缺陷相关疾病的治疗提供了一个极具潜力的新靶点，让我们在攻克这些复杂疾病的道路上迈出了重要的一步。未来，随着研究的不断深入，我们有望基于这一发现开发出更有效的治疗策略，帮助那些受到社交缺陷疾病困扰的人们重新找回正常的社交生活。