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在神经退行性疾病研究中，突触缺陷、线粒体异常与蛋白聚集机制不明。研究人员围绕细胞内 ATP 对哺乳动物神经元轴质粘度和蛋白聚集的影响展开研究。发现 ATP 可调节相关过程，NMN 治疗能改善状况。为治疗神经退行性疾病提供新思路。
在神秘的神经科学领域，神经退行性疾病一直是困扰科学界的难题。帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病，不仅给患者带来极大痛苦，也让科研人员们绞尽脑汁。这些疾病往往伴随着突触功能障碍、线粒体缺陷以及蛋白质异常聚集等问题，但其中的具体机制却如同隐藏在重重迷雾之中。比如，蛋白质究竟为何会异常聚集，线粒体功能障碍又与蛋白质聚集有着怎样的联系，这些问题一直没有明确答案，严重阻碍了相关治疗方法的开发。
为了揭开这些谜团，来自国外的研究人员开展了一项深入研究。他们将目光聚焦于细胞内三磷酸腺苷（ATP），试图探究其在神经元中的作用机制，以及与神经退行性疾病的关联。研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上，为神经科学领域带来了新的曙光。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，利用小鼠巨突触培养模型和人诱导多能干细胞（hiPSC）分化的神经元，为研究提供了细胞样本；其次，通过荧光漂白恢复技术（FRAP）来测量轴质粘度和蛋白质聚集情况；还采用体外液相分离（LPS）实验，探究蛋白质在不同条件下的聚集和溶解特性；另外，运用生物发光法测定细胞内 ATP 和 NAD/NADH 的浓度，从多个角度深入剖析细胞内的生理变化。
研究结果如下：
- 线粒体活动对突触前胞质流动性的影响：研究人员借助小鼠巨突触培养模型，运用 FRAP 技术对表达细胞质绿色荧光蛋白（cGFP）的突触前胞质进行研究。他们发现，线粒体活动存在区域差异，且与突触前胞质的流动性密切相关。通过用羰基氰化物对三氟甲氧基苯腙（FCCP）阻断线粒体活动，发现 cGFP 荧光恢复显著降低，突触前释放机制的关键成分如突触小泡（SV）和活性区（AZ）的扩散也受到抑制。这表明线粒体产生的 ATP 对维持突触前胞质的流动性至关重要。
- ATP 对胞质聚集物凝聚状态的调控：FCCP 处理会促使 cGFP 聚集物在突触前末梢形成且尺寸增大，而通过壳聚糖辅助递送 ATP 能够恢复 cGFP 的流动性，并减少聚集物的形成和大小。研究还发现，FCCP 处理会使细胞内 ATP 浓度大幅下降，进一步证实了 ATP 在调节胞质蛋白聚集方面的重要作用。
- ATP 对神经退行性疾病相关蛋白聚集的调节作用：研究人员对包括突触蛋白 - 1（SYN1）、α - 突触核蛋白（SNCA）及其 A53T 突变体、Tau 蛋白、TAR DNA 结合蛋白 43（TDP - 43）等在内的多种与神经退行性疾病相关的蛋白质进行体外 LPS 实验。结果显示，这些蛋白质在无 ATP 时能够相分离形成凝聚物，而添加 ATP 则可促进凝聚物的溶解，并抑制新凝聚物的形成。不同蛋白质对 ATP 的敏感性存在差异，例如 SNCAA53T、Tau 和 Parkin 凝聚物需要较高浓度的 ATP 才能溶解，而 SYN1 和 TDP - 43 所需浓度较低。
- PD 和 ALS 患者神经元的异常情况：对 PD（PARK2 突变）和 ALS（TDP - 43N390D突变）患者 hiPSC 来源的神经元进行研究，发现其轴突胞质流动性显著降低，细胞内 ATP 水平也明显下降，且二者之间存在显著相关性。这一结果表明，ATP 浓度的变化可能是导致神经退行性疾病中蛋白质异常聚集的重要因素。
- NMN 治疗的效果：烟酰胺单核苷酸（NMN）是 NAD+途径的激活剂。对 PD 和 ALS 患者的神经元进行 NMN 慢性治疗后发现，神经元的轴突胞质流动性显著增加，细胞内 ATP 水平也得到恢复，同时 TDP - 43 的病理聚集减少。这表明 NMN 治疗可能是改善神经退行性疾病症状的有效方法。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 ATP 在调节神经元轴质粘度和蛋白质聚集方面的关键作用。在神经退行性疾病中，线粒体功能障碍导致 ATP 水平下降，进而引发蛋白质异常聚集和突触功能障碍。而 NMN 治疗能够有效恢复 ATP 水平，改善轴质流动性，减少蛋白质聚集，为神经退行性疾病的治疗提供了新的潜在策略。不过，研究也存在一些局限性，如 ATP 的结合和酶促活性对蛋白质溶解度的影响尚不明确，ATP 的细胞内递送技术也有待改进等。未来，进一步研究 ATP 依赖的轴质粘度调节机制，探索增强 NAD/NADH 依赖途径和 ATP 生成的方法，有望为预防和治疗神经退行性疾病开辟新的道路，为众多患者带来新的希望。
