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在慢性腰背痛（cLBP）研究中，缺乏合适小鼠模型探究自发性椎间盘突出病理生理学。研究人员以 SM/J 小鼠为对象，发现其易患年龄相关腰椎间盘突出，且免疫和神经系统有变化。该研究为理解椎间盘突出机制提供新视角，助力相关疾病研究。
随着人类寿命的延长，与衰老相关的疾病愈发受到关注，其中肌肉骨骼疾病，如骨关节炎、骨质疏松和椎间盘退变等，给患者带来慢性疼痛、行动不便甚至残疾。椎间盘退变更是慢性腰背痛（cLBP）的主要诱因之一，然而目前对于椎间盘病理的研究却面临诸多困境。在动物模型方面，现有的小鼠模型要么只能模拟急性损伤后的局部变化，无法反映与年龄相关的慢性改变；要么因单基因作用或存在其他共病，难以转化应用于人类研究。而且，虽然已知许多退行性疾病与神经生长因子（NGF）等表达导致的神经支配增加以及免疫和神经胶质激活有关，但具体机制仍不明确。在此背景下，为深入了解椎间盘退变和疼痛的机制，托马斯杰斐逊大学（Thomas Jefferson University）的研究人员开展了关于 SM/J 小鼠自发性腰椎间盘突出和神经根病的研究。
该研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上，为该领域带来了新的突破。研究人员通过多种关键技术方法展开研究。在样本选择上，选用不同年龄段的 SM/J 小鼠和 C57BL/6 小鼠；运用组织学分析，对小鼠腰椎间盘进行染色观察；采用转录组分析，研究基因表达变化；借助单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和飞行时间质谱细胞术（CyTOF），分析免疫细胞的变化。
研究结果如下：
- SM/J 小鼠腰椎间盘突出高发：通过组织学分析发现，SM/J 小鼠 6 月龄时就出现椎间盘退变，12 月龄和 20 月龄时病情加重，20 月龄时约 90% 的小鼠多个腰椎节段出现突出，且伴有细胞死亡、炎症和髓核（NP）细胞表型丧失。
- 基质成分和重塑改变：对细胞外基质（ECM）相关指标检测显示，SM/J 小鼠椎间盘的胶原纤维厚度、成分和降解标志物都有变化，表明其 ECM 组成改变且分解代谢增加。
- 转录组特征与人类相似：对纤维环（AF）组织进行转录组分析，发现 12 月龄 SM/J 小鼠椎间盘突出易感性与特定的差异表达基因（DEGs）有关，且 SM/J 小鼠与人类 AF 退变的转录组特征存在相似性，共享一些分子通路。
- 结构完整性改变：对 L3 - S1 椎骨软骨下骨板形态学分析表明，20 月龄 SM/J 小鼠呈现加速的骨质疏松表型，但同时某些部位的骨密度和厚度增加。
- 血管化和神经支配增加：通过对神经和血管标志物染色发现，20 月龄 SM/J 小鼠突出椎间盘周围有血管和神经长入，且神经生长因子（NGF）水平较高，提示可能刺激神经性疼痛。
- 行为学变化：行为学测试显示，SM/J 小鼠对机械和冷刺激更敏感，步态也有改变，这些变化与人类椎间盘突出患者的症状相似。
- 背根神经节（DRG）分子变化：对腰椎 DRG 进行转录组分析，发现其基因表达变化与神经炎症、免疫调节和细胞 - 基质黏附等过程相关，还鉴定出一些与疼痛行为相关的 DEGs。
- 免疫细胞变化：对血浆细胞因子、骨髓免疫细胞、外周血单个核细胞（PBMCs）和脾脏免疫细胞分析表明，SM/J 小鼠免疫系统存在失调，包括多种细胞因子水平改变、免疫细胞比例和功能变化等。
研究结论和讨论部分指出，SM/J 小鼠是研究自发性、年龄相关性椎间盘突出的理想模型，其遗传背景在椎间盘病理中起重要作用。该研究揭示了慢性椎间盘源性疼痛的分子病理生理学机制，强调了免疫系统失调在椎间盘突出和疼痛中的关键作用，为未来进一步研究椎间盘疾病和开发新的治疗方法提供了重要依据，也为理解人类椎间盘退变和疼痛相关疾病开辟了新的方向。
