分布式编码逻辑揭示温度感知与炎症疼痛的细胞机制

本研究通过结合功能成像与多重原位杂交技术，揭示了三叉神经元对热和机械刺激的差异化编码机制，以及炎症如何通过前列腺素E2（PGE2）诱导热超敏反应和触觉异常疼痛。研究发现，伤害感受器（nociceptor）的持续自发活动是炎症性疼痛的关键驱动因素，而TRPV1通道在热敏化中起核心作用，但与非热刺激的疼痛无关。该成果为理解疼痛的细胞和分子机制提供了新视角，并为靶向治疗策略的开发奠定基础。

　　

疼痛和温度感知是生物体生存的关键功能，但背后的神经编码机制长期未明。传统观点认为，不同类型的伤害感受器（nociceptor）分别负责热、机械或化学刺激的检测，但近年单细胞测序发现，感觉神经元存在更复杂的转录组分类。这些细胞如何协同编码多模态刺激？炎症又如何改变其功能引发疼痛？这些问题成为领域内亟待解决的难题。

美国国立卫生研究院国家牙科和颅面研究所（NIDCR）与神经疾病和中风研究所（NINDS）的Nima Ghitani、Lars J. von Buchholtz等团队在《Nature》发表研究，通过创新性技术组合揭示了温度与机械刺激的分布式编码逻辑。研究人员采用三叉神经节钙成像技术（GCaMP6f）结合全组织多重原位杂交（ISH），对1,588个神经元进行功能-转录组匹配分析，并利用Cre-loxP系统对特定神经元类群（如Mrgprd-CreER标记的NP1细胞）进行精准操控。

外周热编码机制
研究发现，触觉与热刺激的检测在神经元类别上完全分离：低阈值机械感受器（LTMR）仅响应触觉，而所有C类伤害感受器均能响应热刺激，但敏感度差异显著。传统认为主导热感知的肽能伤害感受器（PEP）实际仅占热响应细胞的少数，非经典热传感器如NP1（Mrgprd⁺）和NP2B（Mrgprb4⁺）神经元对伤害性热（45-50°C）表现出强烈反应。通过Cre标记验证，NP2B神经元并非既往认为的"愉悦触觉"传感器，而是典型伤害感受器。

炎症重塑神经元活动
前列腺素E₂（PGE₂）注射诱发炎症后，PEP、NP2A和NP3类神经元出现持续自发活动，为持续性疼痛提供解释。这些细胞同时表现出热敏化——对37-42°C的温和热产生响应，但机械敏感性几乎不变。基因敲除实验显示，TRPV1缺失使热敏化减弱80%，但自发活动保留，表明炎症通过独立通路调控不同疼痛特征。

触觉异常疼痛的新机制
令人意外的是，炎症并未增加伤害感受器对轻柔刷动的响应。相反，持续的自发活动与正常触觉信号在脊髓水平整合，导致触觉诱发疼痛（allodynia）。这一假说通过两种干预验证：① 在伤害感受器中表达破伤风毒素片段（TeNT）阻断突触传递，可完全阻止PGE₂诱导的机械超敏；② 选择性激活NP3神经元（通过HTR1F激动剂LY344864）即足以诱发类似炎症的触觉敏感。

该研究颠覆了"特异神经元对应特异感知"的传统模型，提出类似视觉三原色的组合编码理论——不同伤害感受器类群通过差异但重叠的反应谱编码刺激特征。临床意义上，发现TRPV1拮抗剂可能仅对热超敏有效，而阻断自发神经活动或是治疗异常性疼痛的更优策略。技术层面，功能-转录组匹配平台为解析复杂神经环路提供了范式，其结论将推动针对特定神经元类群的精准镇痛研发。