揭秘 tau 蛋白：调控神经元损伤修复与突触稳态，为认知衰退治疗点亮新希望

癌症患者脑部放疗后神经元损伤会认知衰退，但辐射对分化后神经元的影响不明。研究人员开展 tau 蛋白在神经元损伤反应中作用的研究，发现 tau 蛋白在核 DNA 损伤修复（DDR）及突触功能调节中起关键作用，这有助于开发针对认知衰退的治疗策略。

　　终末分化细胞（如神经元）的损伤反应受维持体内平衡的通路严格调控。癌症患者在脑部放疗中出现神经元损伤，会经历与原发性神经退行性疾病类似的认知能力下降。众多研究已探究了辐射对脑部增殖细胞的影响，然而辐射对分化的、不再分裂的神经元的影响，尤其是其结构和功能的改变，在很大程度上仍不清楚。研究发现，微管相关的 tau 蛋白在神经元损伤反应中至关重要，它在以修复为核心的通路和突触调节通路中都发挥着分区功能。电离辐射诱导的损伤会迅速使细胞核中磷酸化的 tau 蛋白增加，tau 蛋白会直接与组蛋白 2AX（H₂AX，一种 DNA 损伤修复（DDR）标志物）相互作用。tau 蛋白缺失会显著降低辐射后 H₂AX 的磷酸化水平，这表明 tau 蛋白可能在神经元 DDR 反应中发挥重要作用。研究还观察到，tau 蛋白缺失会使真核延伸因子水平升高，该因子是辐射后蛋白质翻译的正向调节因子。这一初始反应会引发突触蛋白显著增加，进而破坏体内平衡。在下游，新颖物体识别测试显示，辐射后 tau 基因敲除小鼠的学习和记忆能力下降，脑电图活动中 δ 和 θ 频段振荡增加，这在痴呆患者中较为常见。研究结果揭示了 tau 蛋白在急性损伤反应中此前未被定义的多功能作用，从细胞核中的 DDR 反应到神经元内的突触功能。这些知识对于为高危和易受损人群开发针对神经元损伤导致认知衰退的治疗策略至关重要。