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mRNA-LNP 疫苗在新冠防控中发挥重要作用，但存在免疫激活过度等问题。研究人员聚焦 LNP 修饰、miRNA 调控及精准佐剂策略，发现多种方法可优化疫苗，这有望提升疫苗安全性和免疫原性，为疫苗改进提供方向。
在新冠疫情这场没有硝烟的战争中，mRNA 疫苗成为了 “抗疫先锋”，为全球抗疫立下汗马功劳。像 BNT162b2 和 mRNA - 1273 等 mRNA - 脂质纳米颗粒（mRNA - LNP）疫苗，凭借编码新冠病毒刺突蛋白，在脂质纳米颗粒的助力下进入细胞发挥作用。不过，随着疫苗的广泛使用，一些问题逐渐浮出水面。
一方面，接种疫苗后，部分人出现了不良反应。mRNA - LNP 疫苗及其成分会在人体全身分布，即使少量的纳米颗粒和成分也可能引发广泛免疫激活。比如，刺突抗原出现在人体器官中，与疫苗的反应原性有关，它会激活自然杀伤（NK）细胞，引发心肌炎 ；还可能导致淋巴细胞反应异常，加剧炎症，甚至引发细胞因子病 。此外，mRNA - LNP 疫苗还与罕见的肝损伤病例有关。另一方面，不同人群对疫苗的免疫反应存在差异。在婴幼儿和老年人等群体中，疫苗诱导的免疫反应较弱且持久性差。这些问题让科研人员意识到，mRNA - LNP 疫苗虽好，但仍有很大的改进空间，于是，提升 mRNA 疫苗性能的研究迫在眉睫。
来自波士顿儿童医院精准疫苗项目（Precision Vaccines Program）、哈佛医学院等机构的研究人员 Byron Brook、Morgan Goetz、Valerie Duval 等投身到这项研究中。他们的研究成果发表在《TRENDS IN Immunology》上，为 mRNA 疫苗的优化带来了新希望。
研究人员在探索 mRNA - LNP 疫苗优化方案时，运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，利用小鼠模型开展临床前研究，观察不同处理下疫苗相关物质的变化。例如，通过追踪报告荧光蛋白（如荧光素酶）的产生，来研究 LNP 修饰对生物分布的影响。在分子层面，借助对 miRNA（微小核糖核酸）作用机制的研究，设计与组织特异性 miRNA 互补的序列，从而调控转录本的表达位置。
mRNA - LNP 疫苗效果及改进方向
mRNA - LNP 疫苗在研发时，已对平台组件进行优化，旨在高效递送 mRNA 并减少先天免疫激活，但免疫激活仍然存在。部分接种者出现的不良反应和安全隐患引发担忧，鉴于 mRNA - LNP 疫苗接种通常是年度性的，研究人员着重从生物分布和佐剂化两方面探索技术改进，以解决反应原性问题并提升免疫原性。
首批获批 mRNA - LNP 疫苗的生物分布
在人体和小鼠实验中都观察到，mRNA - LNP 疫苗及其成分会在全身分布。在人体中，这种全身分布引发了一系列问题，如心脏组织炎症（心肌炎、心包炎）、肝损伤，还会增加抗聚乙二醇（PEG）免疫反应。在小鼠体内，同样存在全身生物分布，会导致蛋白翻译异常和免疫激活，引发与反应原性相关的全身免疫激活。相比之下，注射部位或淋巴结的局部免疫激活，更有助于诱导抗原特异性免疫，产生保护性反应。这表明 LNP 和 mRNA 在刺激免疫系统、影响疫苗疗效和耐受性方面的作用，值得深入研究。
利用受体激动剂和基于 miRNA 的基因沉默解决生物分布问题
为了改善疫苗的反应原性，提高耐受性和接受度，研究人员探索了多种控制 LNP 生物分布的技术。在小鼠临床前研究中，对 LNP 成分进行修饰，像构建能与 Toll 样受体（TLR）7/8 结合的佐剂脂质体、用嵌入抗体（如 Ly6C）进行定向转染、通过甘露糖胆固醇将 LNP 递送至树突状细胞（DC）等，这些修饰都能有效控制 LNP 的生物分布。
同时，研究人员还利用 miRNA 的特性来控制转录本的表达位置。miRNA 是一类广泛存在于哺乳动物中的短 RNA 序列，它能与互补的 mRNA 序列结合，抑制翻译并促使转录本循环利用，实现基因沉默。不同器官具有独特的 miRNA 特征，基于此，研究人员设计并在 mRNA 构建体的非翻译区引入多器官保护（MOP）序列，这些序列与不需要转录本翻译的组织中的 miRNA 互补，从而将蛋白产生限制在注射部位，增强疫苗的保护作用。不过，减少全身免疫激活在提高耐受性的同时，可能会影响 mRNA - LNP 的自我佐剂化，所以还需要补充免疫激活措施。
LNP 自我佐剂化在 mRNA 疫苗中常被忽视的作用
获批的 mRNA - LNP 疫苗平台在激活人体先天免疫系统方面有一定作用，存在自我佐剂化现象。其中，可电离脂质是关键成分，它能帮助 mRNA 进入细胞质，在小鼠体内和人体细胞体外实验中，促进 DC 和单核细胞的成熟与激活。在小鼠实验中，可电离脂质还参与白细胞介素 6（IL - 6）的产生，与白细胞介素 1β（IL - 1β）协同作用，辅助 T 滤泡辅助细胞（Tfh）分化，通过 B 细胞相互作用产生保护性抗体反应。
然而，在免疫功能不同的人群中，疫苗效果存在差异。婴幼儿和老年人对新冠 mRNA - LNP 疫苗的免疫反应较弱且持久性差。老年人在接受空 LNP 刺激后虽仍能产生 IL - 6，但 DC 和单核细胞成熟度随年龄下降，且 mRNA - LNP 激活的免疫系统中，Th1 极化分析物水平较低，这使得高风险人群的疫苗保护效果不足，部分原因就是先天免疫反应和自我佐剂化作用减弱。
mRNA 疫苗的精准佐剂化
mRNA - LNP 疫苗存在无向自我佐剂化现象，而精准佐剂化有望在降低反应原性的同时，引导免疫反应，尤其对易感人群意义重大。在小鼠实验中，将脂质结合的模式识别受体（PRR）整合到 LNP 中，实现了 TLR7/8 佐剂化，帮助 LNP 从内体逃逸。不过，通过 TLR7/8 信号激活免疫，既会带来增强免疫原性的积极效果，也可能引发细胞毒性和诱导反应原性生物标志物（如 IL - 1β）产生等负面效应。
为了分离免疫原性和反应原性，研究人员尝试了其他方法。例如，通过 RNA 编码对线粒体 DNA 有反应的 cGAS 蛋白变体，显著增强了小鼠 CD8+T 细胞免疫，且未发现明显的反应原性。此外，RNA 还可以编码生物佐剂，如细胞因子和趋化因子蛋白，直接激活免疫反应。以编码 IL - 12p70 的 mRNA - LNP 辅助编码刺突抗原的 mRNA - LNP 为例，IL - 12p70 能促进 CD4 T 细胞向 Th1 极化分化，增强体液免疫和 CD8+T 细胞反应，提升免疫效果。研究人员还指出，继续评估更多 PRR 激动剂（如 STING 激动剂）、其他细胞因子和趋化因子分子佐剂（如编码粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子 GM - CSF 或 IL - 15 的 mRNA），以及替换疫苗成分（如具有靶向免疫活性的可电离脂质），可能会进一步优化疫苗效果。不过，mRNA - LNP 疫苗的佐剂化研究还需要在更大动物模型和临床试验中深入探索，全面评估各种构建体的潜力。
研究人员针对 mRNA - LNP 疫苗存在的问题，从生物分布和佐剂化等方面进行研究，取得了一系列有价值的成果。这些成果为 mRNA 疫苗的优化提供了方向，有望提升疫苗的安全性和免疫原性，让 mRNA 疫苗在预防传染病等方面发挥更大的作用，为全球公共卫生事业做出更多贡献。同时，研究人员也认识到，目前的研究大多还处于临床前模型阶段，未来需要更多的研究来充分挖掘 mRNA 疫苗的潜力，让其更好地服务于人类健康。
