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多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的妇科内分泌疾病，影响众多育龄女性。为探究 PCOS 中炎症发生机制，研究人员开展了关于雄激素过多与线粒体 DNA（mtDNA） - cGAS - STING 通路关系的研究。结果发现该通路参与卵巢炎症，抑制相关通路可改善症状，为 PCOS 治疗提供新方向。
在女性的生殖健康领域，多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）犹如一颗 “定时炸弹”，悄然影响着众多育龄女性的生活。PCOS 以雄激素过多、排卵功能障碍和多囊卵巢为特征，全球患病率在 4% - 21% 之间。它不仅会导致月经紊乱、不孕等生殖问题，还与胰岛素抵抗、代谢紊乱等密切相关。然而，其发病机制十分复杂，目前仍未完全明确。就像一团迷雾，笼罩着科研人员，让他们难以找到精准治疗的方向。卵泡发育异常是 PCOS 患者不孕的关键因素，可其背后的分子和细胞机制却如同隐藏在黑暗中的秘密，亟待揭开。卵巢炎症在卵泡发育中起着重要作用，适度炎症有助于卵泡发育，而持续炎症则会阻碍其进程。已有研究表明，雄激素过多会引发卵巢炎症，但具体的分子机制却无人知晓。在这样的背景下，为了深入了解 PCOS 的发病机制，找到潜在的治疗靶点，南京医科大学附属泰州人民医院等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究。
研究人员运用了多种关键技术方法。在样本采集方面，收集了 23 例 PCOS 患者和 23 例年龄匹配的健康对照者的卵泡液（FF）和颗粒细胞（GCs），这些样本均来自正在接受体外受精（IVF）/ 卵胞浆内单精子注射（ICSI）治疗的患者。实验技术上，利用 RNA 测序分析基因表达变化；采用免疫荧光、蛋白质免疫印迹（Western blot）等技术检测蛋白表达；运用实时定量聚合酶链反应（qPCR）测定基因和 mtDNA 的表达水平；还通过线粒体通透性转换孔（mPTP）检测试剂盒评估 mPTP 的开放程度。
研究结果如下：
- PCOS 患者卵泡炎症通路激活：通过对 GCs 进行 RNA 测序分析，结合基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析发现，PCOS 患者的炎症通路显著激活。同时，PCOS 患者 FF 中促炎生物标志物白细胞介素 1β（IL - 1β）、白细胞介素 17（IL - 17）和白细胞介素 18（IL - 18）水平升高，GCs 中 p65、IL - 1β 和 IL - 18 的 mRNA 和蛋白表达水平也明显高于健康对照组，这表明炎症是 PCOS 患者卵泡环境的一个特征。
- PCOS 患者 GCs 线粒体损伤、mtDNA 释放及 cGAS - STING 激活：电子显微镜观察显示，PCOS 患者 GCs 中的线粒体出现肿胀、形态不规则、膜不连续和破裂等损伤迹象。qPCR 检测发现，PCOS 患者 GCs 中细胞质游离 mtDNA 水平显著升高。此外，PCOS 患者 GCs 中 cGAS 和干扰素基因刺激蛋白（STING）的蛋白表达水平明显增加，提示 cGAS - STING 通路被激活。
- 睾酮（T）诱导 KGN 细胞 mtDNA 释放并通过 cGAS - STING 通路引发炎症：研究人员用高浓度 T（10 μM）处理人颗粒细胞系 KGN 细胞，模拟 PCOS 患者体内高雄激素环境。结果发现，与对照组相比，处理后的 KGN 细胞中炎症标志物 p65、IL - 1β 和 IL - 18 的 mRNA 和蛋白水平显著增加，细胞质 mtDNA 水平升高，cGAS - STING 通路相关蛋白激活，cGAS 表达上调。进一步实验表明，转染 mtDNA 可激活 KGN 细胞中的 cGAS - STING 通路，增加炎症标志物表达，说明高雄激素水平可通过促进 mtDNA 释放，激活 cGAS - STING 通路，引发卵巢炎症。
- 抑制 STING 减轻 T 诱导的 KGN 细胞炎症和功能障碍：利用 siRNA 沉默 KGN 细胞中 STING 的表达，结果显示 p65、IL - 1β 和 IL - 18 的表达显著降低，T 刺激引起的 p65 核转位也明显减少，表明 cGAS - STING 通路在激活这些促炎标志物中发挥重要作用。同时，STING 沉默后，与卵泡形成和类固醇生成相关的关键基因 NR3C4（AR）、促卵泡生成素受体（FSHR）、3β - 羟基类固醇脱氢酶 2（HSD3B2）和细胞色素 P450 家族 11 亚家族 A 成员 1（CYP11A1）的表达显著下调，说明该通路对正常卵泡发育和类固醇生成至关重要。
- 药理学阻断 KGN 细胞 mPTP 改善 T 诱导的 mtDNA 释放、cGAS - STING 激活、炎症和功能障碍：实验发现，T 处理可显著增加 KGN 细胞中 mPTP 的开放程度。使用 mPTP 抑制剂环孢素 A（CsA）后，细胞质游离 mtDNA 水平显著降低，cGAS、STING 和促炎标志物的表达下调，与卵泡发育和类固醇生成相关的关键基因表达也受到抑制。这表明在 PCOS 中，线粒体损伤和 mPTP 开放促进 mtDNA 释放，激活 cGAS - STING 通路，引发炎症，加重卵泡功能障碍。
- 抑制 STING 减轻脱氢表雄酮（DHEA）诱导的 PCOS 小鼠模型卵巢功能障碍和炎症：研究人员建立了 PCOS 小鼠模型，并用 STING 抑制剂 C176 进行干预。结果显示，PCOS 小鼠卵巢出现囊性卵泡、颗粒细胞数量减少、黄体数量减少、卵母细胞消失等异常，而 STING 抑制后这些症状得到改善。qPCR 和 Western blot 分析表明，C176 有效降低了卵巢组织中炎症标志物和 cGAS - STING 通路相关基因的表达，同时抑制了 DHEA 诱导的与卵巢功能相关基因的增加。这进一步证实了 cGAS - STING 通路在 PCOS 发病机制中的关键作用。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 PCOS 中卵巢炎症的激活机制，即雄激素过多可触发 mPTP 过度开放，导致 mtDNA 释放，激活 cGAS - STING 通路，引发炎症和卵泡损伤。抑制 STING 或调节 mPTP 功能可能成为治疗 PCOS 相关炎症的新靶点。然而，该研究也存在一些局限性，如临床样本数量不足，线粒体应激调节 mPTP 组件相互作用的机制以及其他蛋白质在激活 mPTP 和释放 mtDNA 中的作用仍有待进一步研究。尽管如此，这项研究为 PCOS 的治疗开辟了新的方向，有望在未来帮助更多受 PCOS 困扰的女性，让她们重新拥抱健康和生育的希望，在生殖医学领域具有重要的意义，为后续研究奠定了坚实的基础。
