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遗传性视网膜疾病（IRD）临床和遗传异质性高，ABCA4 相关双基因变异研究较少。研究人员分析 4 例患者，发现不同双基因变异组合表型各异，强调精准诊断和评估的重要性，为临床决策和基因治疗提供依据。
在神奇的人体微观世界里，眼睛的视网膜如同精密的相机底片，捕捉着外界的光线，为我们带来缤纷多彩的视觉体验。然而，遗传性视网膜疾病（IRD）却像隐藏在暗处的 “恶魔”，悄然破坏着视网膜的结构和功能，让许多患者陷入视力下降甚至失明的困境。
IRD 是一大类遗传疾病，目前已发现超过 250 个相关基因，但它们的发病机制十分复杂，就像一团乱麻，难以理清。其中，ABCA4 基因是 IRD 中常见的突变基因，与之相关的疾病，如 Stargardt 病 1 型（STGD1），给患者的生活带来极大困扰。更为棘手的是，当 ABCA4 基因与其他基因同时出现变异时，情况变得更加扑朔迷离，临床表型差异巨大，医生难以准确诊断和预测病情发展，也无法为患者提供精准有效的治疗方案。
为了攻克这些难题，来自德国埃伯哈德?卡尔斯?图宾根大学（Eberhard Karls University of Tübingen）的研究人员踏上了探索之旅。他们聚焦于 ABCA4 相关双基因变异的研究，试图揭开这背后的神秘面纱。经过不懈努力，研究人员发现不同基因组合的双基因变异会导致截然不同的临床表型。例如，在 MST465 - II:1 患者中，ABCA4 与 CACNA1F 基因变异共同作用，引发了渐进性黄斑萎缩、夜盲症，还伴有与 CACNA1F 相关的眼球震颤；而在 MST448 - II:1 患者身上，ABCA4 变异主导了黄斑营养不良的发生，IMPG1 变异似乎并未产生明显影响。此外，研究还表明，双基因变异患者可能无法从未来的基因治疗中获得预期效果，因此，治疗前对患者进行全面的基因型和表型评估至关重要。这项研究成果发表在《BMC Ophthalmology》杂志上，为眼科领域的研究和临床实践带来了新的曙光。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们收集了 4 例 IRD 患者及部分家属的遗传和临床数据，通过全面的眼科检查，包括最佳矫正视力（BCVA）检测、眼底镜检查、光学相干断层扫描（OCT）等，详细记录患者眼部状况。同时，利用基于全基因组测序的虚拟 IRD 基因 panel 检测以及聚合酶链反应（PCR）和 Sanger 测序进行基因检测和家系分析，准确确定基因变异情况 。
研究结果具体如下：
- Family MST465: ABCA4 & CACNA1F：MST465 - II:1 患者携带 ABCA4 和 CACNA1F 双基因变异，呈现出 ABCA4 相关视网膜营养不良和 CACNA1F 相关疾病的混合特征，视力严重下降，疾病呈进行性发展。MST465 - II:2 仅携带 ABCA4 变异，表现为 STGD1，视力受损严重。MST465 - II:3 仅携带 CACNA1F 变异，为不完全先天性静止性夜盲症（iCSNB），症状相对较轻且稳定123。
- Family MST448: ABCA4 & IMPG1：MST448 - II:1 患者携带 ABCA4 和 IMPG1 变异，表现为典型的 STGD1 症状，但 IMPG1 变异对表型的贡献不明确，可能只是杂合携带者状态45。
- Family SRP1400: ABCA4 & HK1：SRP1400 - II:1 患者携带 ABCA4 和 HK1 变异，HK1 的新生变异似乎是视网膜色素变性（RP）和智力障碍的主要原因，ABCA4 变异的作用较为微妙67。
- Family USHI105: ABCA4 & MYO7A：USH105 - II:1 患者携带 ABCA4 和 MYO7A 变异，MYO7A 变异是 Usher 综合征 1 型相关 RP 的主要病因，ABCA4 变异的影响尚不确定，其母亲虽携带相同 ABCA4 变异但无症状89。
研究结论和讨论部分指出，双基因变异导致的 IRD 临床表型复杂多样，难以确定单个基因变异的影响。不同基因变异组合在疾病发生发展中的作用各不相同，有些基因变异可能是主要致病因素，而有些则可能起修饰作用。此外，研究还强调了先进诊断工具和全面基因型评估的重要性，这不仅有助于准确诊断疾病、理解疾病机制，还能为临床决策提供有力支持，合理选择治疗方案，避免不必要的风险和高昂费用。同时，研究也存在一定局限性，如样本量较小，但这也为后续研究指明了方向，期待未来有更多研究能进一步深入探索双基因变异与 IRD 之间的复杂关系，为患者带来更多希望 。
