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为探究克隆性造血（CHIP）与自身免疫性甲状腺疾病（AITD）的关联，研究人员基于英国生物银行开展前瞻性队列研究。结果显示，CHIP 会使 AITD 风险适度增加，TET2 突变的 CHIP 影响更显著。这为认识 AITD 发病机制及筛查提供新方向。
在健康医学领域，自身免疫性甲状腺疾病（Autoimmune Thyroid Disease，AITD）如同一个隐匿的 “健康杀手”。它是最常见的器官特异性自身免疫疾病，约占所有甲状腺疾病的 90%，影响着 2%-5% 的普通人群。多数情况下，在甲状腺受到严重影响之前，AITD 都悄无声息，没有明显症状，这使得早期诊断困难重重。因此，寻找新的风险因素，实现早期干预和精准治疗迫在眉睫。
克隆性造血（Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential，CHIP）近年来备受关注，它指的是在健康人外周血或骨髓中出现体细胞白血病相关突变，且变异等位基因频率（Variant Allele Frequency，VAF）≥2% 的现象。CHIP 与血液系统恶性肿瘤、心血管疾病等多种疾病风险增加有关，还能引发炎症反应、改变免疫细胞功能。已有研究发现，CHIP 在一些炎症性疾病和自身免疫性疾病中扮演重要角色，但它与 AITD 之间的关系却鲜为人知。
为了揭开这层神秘的面纱，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院 & 北京协和医学院）、南方医科大学南方医院等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们的研究成果发表在《BMC Medicine》杂志上。
研究人员利用英国生物银行（UK Biobank）的数据开展前瞻性社区队列研究。UK Biobank 拥有超过 50 万名 40 - 69 岁参与者的丰富数据，涵盖表型、基因型等多方面信息，并能通过与国家健康记录系统连接进行长期随访。
研究人员采用全外显子测序（Whole - Exome Sequencing，WES）技术确定 CHIP，依据国际疾病分类第 10 版（ICD - 10）从住院记录、死亡登记和初级医疗保健登记中确定 AITD 病例。在统计分析时，运用 Cox 回归模型评估 CHIP 与 AITD 风险的关联，并对性别、年龄、种族、教育程度、Townsend 剥夺指数、体重指数、吸烟和饮酒状况等多种因素进行调整。同时，开展亚组分析探究特定基因突变的作用，还评估了不同克隆大小（小克隆 VAF 为 2%-10%，大克隆 VAF≥10%）的 CHIP 与 AITD 的关系。此外，通过多种敏感性分析方法，如滞后时间分析、倾向得分匹配（Propensity Score Matching，PSM）、逆概率加权（Inverse Probability Weighting，IPW）等，验证研究结果的可靠性。
研究结果：
- CHIP 与 AITD 总体关联：最终纳入 454,168 人分析，其中 14,059 人（3.1%）有 CHIP。在中位随访 12.7 年期间，CHIP 携带者患 AITD 的风险显著增加（风险比 HR = 1.11，95% 置信区间 CI：1.03 - 1.19）。经多种敏感性分析，该关联依然稳健。
- 基因特异性 CHIP 与 AITD 关联：在基因特异性分析中，发现 TET2 突变的 CHIP 与 AITD 风险增加相关（HR = 1.23，95% CI：1.07 - 1.41），其他如 DNMT3A、ASXL1、PPM1D、SRSF2 和 JAK2 突变的 CHIP 未显示出与 AITD 的显著关联。
- 不同克隆大小 CHIP 与 AITD 关联：大 CHIP 克隆（HR = 1.17，95% CI：1.08 - 1.27）与 AITD 风险增加有关，小 CHIP 克隆（HR = 0.98，95% CI：0.85 - 1.11）与 AITD 风险无显著关联。聚焦大 CHIP 克隆，TET2 突变（HR = 1.27，95% CI：1.10 - 1.47）和 ASXL1 突变（HR = 1.33，95% CI：1.02 - 1.73）的 CHIP 与 AITD 风险增加相关。排除患有骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓增殖性肿瘤（MPN）或急性髓系白血病（AML）的 CHIP 个体后，TET2 突变的 CHIP 携带者患 AITD 的风险仍显著升高（HR = 1.22，95% CI：1.06 - 1.40） 。
研究结论和讨论：
这项研究明确了 CHIP 与 AITD 风险之间的关联，CHIP 携带者患 AITD 的风险适度增加，尤其是 TET2 突变的 CHIP。这一发现为深入理解 AITD 的发病机制提供了新视角，提示临床医生对 CHIP 人群进行 AITD 筛查的重要性，有助于实现早期发现和干预。
从机制上看，CHIP 可能通过炎症和免疫调节异常影响 AITD 的发生发展。TET2 突变会导致促炎细胞因子如 IL - 1β、IL - 6 和 TNF - α 释放增加，同时 TET2 在炎症消退阶段对抑制 IL - 6 和 IL - 1β 表达至关重要。此外，CHIP 突变还会引起免疫失调，影响 T 细胞功能，而 AITD 是 T 细胞介导的器官特异性自身免疫疾病，这些都可能是 CHIP 增加 AITD 风险的内在原因，但仍需进一步研究证实。
研究也存在一些局限性。样本主要来自英国生物银行，以欧洲血统个体为主，限制了研究结果在其他种族人群中的推广；可能存在暴露分类错误，影响对 CHIP 克隆大小的判断；亚组分析的统计效能不足；尽管调整了多种混杂因素，但仍可能存在残余混杂；缺乏 AITD 严重程度的数据，无法探究 CHIP 与疾病严重程度的关系；虽然进行了敏感性分析，但仍不能完全排除反向因果关系。
尽管如此，该研究为后续探索 CHIP 与 AITD 关系奠定了坚实基础。未来研究可扩大样本的种族多样性，优化检测方法减少误差，进一步明确具体机制，为 AITD 的防治提供更有力的依据。
