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为探究早期生命风险因素对 2 型糖尿病（T2D）发展的综合影响，以及遗传风险和成年健康生活方式能否对其产生影响，研究人员对 148,621 名英国生物银行参与者进行研究。结果发现早期生命风险因素与 T2D 风险呈剂量反应关系，且不受遗传风险和成年健康生活方式影响，这为 T2D 预防策略的制定提供了依据。
在当今社会，糖尿病已成为一个全球性的健康难题。过去几十年间，全球糖尿病患病率急剧上升，2022 年全球约有 8.28 亿糖尿病患者，其中 2 型糖尿病（T2D）占比约 90% 。T2D 不仅导致高死亡率、残疾，还严重影响患者的生活质量。“健康与疾病的发育起源”（DOHaD）理论指出，生命早期（包括产前和产后早期）的不良经历可能会影响个体的代谢发育，进而在成年后引发 T2D 。
此前已有研究表明，低出生体重、缺乏母乳喂养、母亲孕期吸烟等早期生命风险因素与成年后患 T2D 的风险增加有关 。然而，这些早期生命风险因素对 T2D 发展的综合影响却鲜少被研究。而且，目前尚不清楚这些关联是否会受到遗传风险和成年后健康生活方式的影响。为了解决这些问题，来自中国医科大学等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《BMC Medicine》上。
研究人员利用英国生物银行（UK Biobank）这一大型基于人群的多中心前瞻性队列研究资源展开研究。UK Biobank 从 2006 年至 2010 年招募了超过 50 万名 40 - 69 岁的参与者，这些参与者均在英国国家医疗服务体系注册，且居住在距离 22 个研究评估中心中任意一个中心 25 英里以内 。研究人员通过问卷调查、健康记录、人体测量和生物样本采集等方式收集参与者信息，并进行随访以获取健康相关结果。
在本次研究中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是计算早期生命风险评分（ERS），通过汇总低出生体重、母亲孕期吸烟、非母乳喂养这三个早期生命风险因素的累积数量得出，ERS 范围为 0 - 3，分数越高代表不良经历越多；二是估计 T2D 的多基因风险评分（PRS），该评分通过对多个外部全基因组关联研究（GWAS）数据集进行荟萃分析，并应用于 UK Biobank 的所有参与者计算得出；三是计算参与者成年后的可改变健康生活方式评分（MHS），依据美国心脏协会（AHA）的 Life’s Essential 8（LE8）构建，选取饮食、身体活动、尼古丁暴露、睡眠健康这四个可改变的行为生活方式因素进行计算 。
研究结果如下：
- 参与者特征：研究共纳入 148,621 名参与者，平均年龄 55.4 岁 。在研究期间，共确定了 7,408 例 T2D 事件，T2D 患病率为 4.98%，男性患病率（6.11%）高于女性（4.25%） 。与低 ERS 参与者相比，高 ERS 参与者往往更年轻、男性比例更高、多为白人、家庭收入较低、Townsend 剥夺指数（TDI）更高、教育程度较低，且更可能居住在苏格兰和威尔士，出生于 1961 - 1970 年，具有更高的体重指数（BMI）和 T2D - PRS，同时家族糖尿病史的比例也更高。
- ERS 与 T2D 风险：在未调整模型中，ERS 与 T2D 风险呈正相关，且存在剂量反应关系（趋势 P <0.001） 。与无早期生命风险因素的参与者相比，有 1 - 3 个风险因素的参与者患 T2D 的风险分别增加 14%（HR：1.14；95% CI：1.08，1.20）、25%（HR：1.25；95% CI：1.16，1.34）和 85%（HR：1.85；95% CI：1.58，2.16） 。进一步调整性别、年龄、TDI、出生年份、种族、家庭收入、教育程度、评估地区和家族糖尿病史等因素后，这种正相关关系依然存在 。在完全调整模型中，有 1 - 3 个早期生命风险因素的个体，与无早期生命风险因素的个体相比，患 T2D 的风险分别增加 16%（HR：1.16；95% CI：1.10，1.22）、26%（HR：1.26；95% CI：1.17，1.36）和 93%（HR：1.93；95% CI：1.65，2.26） 。
- ERS、T2D - PRS 与 T2D 风险：较高的 T2D - PRS 与较高的 T2D 风险相关（第三分位数与第一分位数相比：HR：3.28；95% CI：3.07，3.50） 。虽然 ERS 仅在 T2D - PRS 低（第一分位数）和高（第三分位数）水平的参与者中与 T2D 风险呈正相关，但 ERS 与 T2D - PRS 之间无显著交互作用（交互作用 P =0.360） 。在联合暴露分析中，在所有 PRS 水平的完全调整模型中，随着早期生命风险因素数量的增加，T2D 风险持续单调增加，暴露于最多早期生命风险因素（ERS = 3）和高 T2D - PRS（第三分位数）的个体，与无早期生命风险因素（ERS = 0）和低 T2D - PRS（第一分位数）的个体相比，患 T2D 的风险最高（HR = 6.67，95% CI：5.43，8.20） 。
- ERS、MHS 与 T2D 风险：较高的 MHS 与较低的 T2D 风险相关 。与不健康生活方式的参与者相比，成年期具有健康生活方式的参与者患 T2D 的风险降低 53%（HR：0.47；95% CI：0.44，0.51） 。在分层分析中，在所有 MHS 水平下，ERS 均与 T2D 风险增加相关，且 ERS 与 MHS 之间无显著交互作用（交互作用 P =0.113） 。在联合分析中，具有最多早期生命风险因素（ERS = 3）和成年期不健康生活方式的个体，与对应个体相比，患 T2D 的风险最高（HR：4.99；95% CI：3.54，7.02） 。
- 次要结果：较高的加权 ERS 与成年后患 T2D 的风险增加相关；在性别分层分析中未观察到显著的性别差异；进一步调整吸烟和饮酒量后，HRs 有明显衰减；调整 BMI、遗传血统或仅对随访期间新发生 T2D 的参与者进行分析，结果未改变；使用正常出生体重（2.5 - 4.0 kg）作为参考代替正常 / 高出生体重组合（≥2.5 kg），也观察到类似的衰减关联；排除随访期间未患 T2D 而死亡的参与者后，ERS 与 T2D 风险之间的正相关关系仍然存在；除仅非母乳喂养这一组合外，其他三个早期生命风险因素的特定组合与无风险因素相比，均显示出 T2D 风险增加。
研究结论与讨论：本研究发现，较高的 ERS 与成年后患 T2D 的风险增加之间存在剂量反应关系，且这种关联在主要亚组和敏感性分析中保持一致，不受遗传风险和成年健康生活方式的显著影响 。这一结果支持了生命历程流行病学中的 “风险积累” 假说，即代谢系统损伤会随着一生中各种暴露的积累而增加 。因此，在生命早期针对多个 T2D 相关风险因素进行干预，可能是预防 T2D 更有效的策略 。此外，成年健康生活方式虽然不能显著改变早期生命风险因素与 T2D 风险之间的关联，但依然是 T2D 预防的重要组成部分 。该研究也存在一些局限性，如研究参与者主要为白人，可能限制了研究结果的普遍性；存在选择偏倚；仅收集了三个早期生命风险因素，无法研究其他重要因素的作用；早期生命风险因素基于自我报告问卷收集，可能存在回忆偏倚等 。尽管如此，本研究为 T2D 的预防提供了重要的理论依据，强调了早期生命干预对预防 T2D 的重要性，未来还需要更多大规模、更严谨的早期生命干预研究来进一步验证这些发现 。
