hLRH1pS510：肺癌预后预测与治疗的新希望

肺癌是全球癌症死亡的主要原因，其中肺鳞状细胞癌（LUSC）治疗手段有限。研究人员针对 LUSC 开展 hLRH1pS510相关研究，发现 hLRH1pS510高表达与 LUSC 患者预后不良相关，还能促进细胞活力，有望成为 LUSC 的预测生物标志物和治疗靶点。

　　在癌症的 “战场” 上，肺癌可谓是头号 “劲敌”。它是全球范围内癌症相关死亡的主要 “元凶”，每年都有近 250 万人被诊断出患有肺癌，超过 180 万人因它失去生命。非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占比约 85%，其中肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）是最主要的两个亚型。然而，LUSC 的治疗现状却令人担忧。与 LUAD 不同，LUSC 很少有明确的常见驱动突变，这使得针对它的靶向治疗手段寥寥无几，免疫疗法也仅对部分患者有效，大多数患者难以从中获益。因此，寻找 LUSC 的预测生物标志物和治疗靶点迫在眉睫。

为了攻克这一难题，日本福岛医科大学的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于核受体肝受体同源物 1（LRH1，也称为 NR5A2），此前研究发现 LRH1 在多种癌症中异常表达，且人 LRH1 在丝氨酸 510 位点（S510）的过度磷酸化（hLRH1^pS510 - high）与肝细胞癌复发相关。此次研究旨在探究 hLRH1^pS510在肺癌中的临床病理和生物学意义。

研究人员运用了多种关键技术方法。他们收集了 301 例 LUAD 和 LUSC 患者的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织样本，这些样本来自福岛医科大学医院和武田综合医院。通过免疫组化技术，使用抗 hLRH1^pS510单克隆抗体检测组织中 hLRH1^pS510信号；构建表达野生型 LRH1、LRH1^S510A和 LRH1^S510E的细胞系，利用细胞活力检测实验评估 hLRH1^pS510对 LUSC 细胞活力的影响；还运用了免疫印迹、统计分析等方法。

研究结果如下：

• hLRH1^pS510信号分布：通过免疫组化分析，hLRH1^pS510信号存在于 LUAD 和 LUSC 肿瘤细胞的细胞核中，但不同患者的信号强度和比例有所差异。在 LUAD 和 LUSC 病例中，分别有 18.4%（28/151）和 24.0%（36/150）的病例呈现 hLRH1^pS510 - high。在肿瘤扩张边缘的细胞中，有时能检测到较强的 hLRH1^pS510信号，而在远离肿瘤组织的非肿瘤细胞中则检测不到该信号。
• 与预后的关系： Kaplan - Meier 分析显示，在 LUSC 患者中，hLRH1^pS510 - high 组和 hLRH1^pS510 - low 组的无病生存期（DFS）存在显著差异，10 年 DFS 率分别为 54.5% 和 76.5%。hLRH1^pS510 - high 还与 LUSC 患者的复发显著相关。多变量分析表明，hLRH1^pS510 - high 是 LUSC 患者 DFS 的独立生物标志物。而在 LUAD 患者中，hLRH1^pS510 - high 与肿瘤大小和血管侵犯相关，但与预后无明显关联。
• 对细胞活力的影响：研究人员构建了表达不同形式 LRH1 的 LUSC 细胞系，对比发现，与表达野生型 LRH1 的细胞相比，表达 LRH1^S510A（S510 磷酸化缺陷突变体）的细胞活力显著降低，而表达 LRH1^S510E（S510 磷酸化模拟突变体）的细胞活力显著升高，这表明 hLRH1^pS510能促进 LUSC 细胞活力。

研究结论和讨论部分指出，hLRH1^pS510在 LUSC 的发展进程中起着关键作用。它不仅可以作为预测 LUSC 患者预后的生物标志物，而且有望成为潜在的治疗靶点。虽然目前其影响 LUSC 细胞活力和患者预后的具体机制尚不清楚，但鉴于核受体中保守的 AKT 磷酸化基序的重要性，推测 hLRH1^pS510可能通过调节转录活性来推动 LUSC 的进展。此外，由于 LUSC 缺乏有效的靶向治疗，针对 hLRH1^pS510的研究为开发新的治疗方法提供了方向。不过，还需要进一步开展体外和体内研究，明确 hLRH1^pS510影响 LUSC 的分子机制，以及评估其作为治疗靶点在不同癌症类型中的可行性。这项研究成果发表在《BMC Cancer》上，为肺癌的研究和治疗开辟了新的道路，有望为 LUSC 患者带来新的希望。