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炎症性肠病（IBD）发病率持续上升，其病因尚不明确。研究人员开展动脉粥样硬化与 IBD 风险因果关系的两样本孟德尔随机化研究。结果显示，冠状动脉粥样硬化与克罗恩病（CD）、缺血性中风（IS）与 CD 和溃疡性结肠炎（UC）存在因果关联，为探索 IBD 病因提供依据。
炎症性肠病（IBD）是一种慢性炎症性疾病，主要累及胃肠道，给全球医疗健康带来巨大挑战。近年来，其发病率持续攀升，患者不仅要忍受腹痛、慢性腹泻、直肠出血和体重减轻等症状的折磨，还可能出现疲劳、发热等全身表现，严重影响生活质量。IBD 还会引发一系列并发症，如肠狭窄、瘘管、感染，甚至可能发展为癌症，极大地增加了医疗成本和社会负担。因此，寻找与 IBD 发生相关的可靠生物标志物，对于疾病的管理和治疗至关重要。
此前有研究发现，亚临床炎症可能在 IBD 确诊之前就已存在。而动脉粥样硬化作为一种常见的炎症性疾病，其斑块沉积会激活免疫系统，上调白细胞介素 - 1β、肿瘤坏死因子 - α 和白细胞介素 - 6 等促炎细胞因子的水平。有趣的是，在 IBD 患者的临床前期，这些细胞因子的水平也显著升高。基于此，研究人员推测动脉粥样硬化或许与 IBD 的发生发展存在关联。瑞典的一项全国性病例对照研究也显示，动脉粥样硬化、心肌梗死、缺血性中风等疾病与后续 IBD 发病风险增加有关。然而，由于观察性研究容易受到潜在混杂因素和不可测量偏倚的影响，二者之间的因果关系一直扑朔迷离。
为了揭开这层神秘的面纱，中国 - 日本友好医院的研究人员 Wenjuan Guo、Na Peng 和 Shiyu Du 等开展了一项两样本孟德尔随机化（MR）研究，相关成果发表在《Thrombosis Journal》上。孟德尔随机化研究利用基因型作为工具变量，能有效减少反向因果推断的干扰，更准确地捕捉暴露因素对疾病结局的长期影响。
在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从以往的全基因组关联研究（GWAS）中筛选出与动脉粥样硬化相关的单核苷酸多态性（SNP），这些 SNP 涵盖了冠状动脉粥样硬化、脑动脉粥样硬化、外周动脉粥样硬化、冠状动脉疾病（CAD）、缺血性中风（IS）等多种指标，以及最大斑块面积（CPAmax）、最大狭窄程度（CPSmax）、肱 - 股脉搏波速度（bfPWV）等特征。样本队列来源广泛，包括 LIFE - Adult 队列研究、FinnGen 联盟、UK Biobank 以及 MEGASTROKE 联盟等。接着，严格按照 MR 分析的三个假设对这些 SNP 进行筛选，通过 MR - Egger 回归、MR Pleiotropy RESidual Sum and Outlier tests（MR - PRESSO）等方法进行水平多效性分析，采用逆方差加权（IVW）法作为主要分析方法，并利用多种其他方法进行结果验证，同时进行了留一法分析和多变量分析，确保研究结果的可靠性。
下面来看看具体的研究结果。在工具变量筛选方面，根据不同的 P 值阈值，研究人员从大量数据中筛选出了一系列与动脉粥样硬化相关的 SNP，经过去除连锁不平衡、回文结构及中间等位基因频率的 SNP 以及异常值等步骤后，确定了最终用于分析的 SNP。在水平多效性和异质性检验中，多数 SNP 表现良好，不过与 CAD 相关的 SNP 存在一定的异质性。因果关联分析是研究的核心部分，IVW 分析结果表明，CAD 与 IBD、CD 和 UC 存在因果关联，但相关 SNP 存在潜在的水平多效性和异质性；冠状动脉粥样硬化与 CD 的发病风险增加存在因果关联；IS 与 CD 和 UC 的发病风险增加也存在因果关联；而 CPAmax、CPSmax、bfPWV 和脑动脉粥样硬化与 IBD、CD 和 UC 的风险之间未发现显著关联。敏感性分析中，留一法分析显示没有单个 SNP 能影响冠状动脉粥样硬化与 CD、IS 与 CD 和 UC 之间的关联，证明了因果关系的稳健性。多变量 MR 分析发现，调整肥胖、2 型糖尿病（T2DM）、吸烟等因素后，冠状动脉粥样硬化与 CD 仍存在因果关联，但调整脂肪摄入和饮酒量后，这种关联不再显著，提示脂肪摄入和饮酒可能在二者关系中起中介作用；而 IS 与 UC 的因果关系在多种调整后依然显著，CAD 与 IBD 在调整多种因素后仍存在因果关联。
综合研究结果和讨论部分，该研究意义重大。研究首次明确了冠状动脉粥样硬化与 CD、IS 与 CD 和 UC 之间的因果关系，为深入探索 IBD 的发病机制提供了重要线索。尽管冠状动脉粥样硬化与 CD 之间的风险比值比（OR = 1.16）看似增幅不大，但考虑到 CD 在人群中的高发病率和上升趋势，这一发现仍具有重要的公共卫生意义。同时，研究还发现脂肪摄入和饮酒可能在 CAD 与 CD 的因果关系中起中介作用，这为预防和治疗 IBD 提供了新的潜在干预靶点。然而，研究也存在一定局限性，如所用遗传数据均来自欧洲血统人群，限制了研究结果在其他种族人群中的推广。未来的研究需要纳入更多不同种族背景的数据，以进一步验证这些发现。总的来说，这项研究为 IBD 的病因探索、预防和治疗开辟了新的方向，有望推动该领域的进一步发展，为全球众多 IBD 患者带来新的希望。
