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偏头痛目前仍有半数患者未得到有效治疗，1/3 患者伴有先兆症状。研究人员开展了以 AKU-005 为研究对象，探究其对皮质扩散性抑制（CSD）影响的研究。结果发现 AKU-005 可抑制相关酶，减少 CSD。这为偏头痛治疗提供了新策略。
偏头痛，这个让人头疼不已的毛病，在生活中十分常见。据统计，一半的偏头痛患者都还没有有效的治疗方法，而大约三分之一的患者还会经历先兆症状，这背后和一种叫做皮质扩散性去极化（CSD）的现象密切相关。CSD 就像是大脑里神经元和神经胶质细胞掀起的一场 “风暴”，会让大脑陷入一种过度兴奋的状态。一直以来，大麻素类化合物被视为治疗偏头痛疼痛的 “潜力股”，但它对 CSD 的作用却迷雾重重。在这样的背景下，为了找到治疗偏头痛的新方向，来自芬兰东芬兰大学（A.I. Virtanen Institute for Molecular Sciences、Institute of Biomedicine、School of Pharmacy）的研究人员开展了一项重要研究，他们将目光聚焦在一种名为 AKU-005 的物质上。
研究人员通过一系列实验发现，AKU-005 能够抑制内源性大麻素水解酶 MAGL、FAAH 和 ABHD6 的活性。在大鼠和小鼠的实验中，AKU-005 处理后，大脑中的 2-AG 和 AEA 水平都有所上升，并且显著减少了大鼠大脑皮质切片中的 CSD 事件。这一发现意义重大，为偏头痛尤其是伴有先兆症状的偏头痛治疗带来了新的希望，该研究成果发表在《The Journal of Headache and Pain》上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是活性蛋白质分析（ABPP），通过这种方法来评估 MAGL、FAAH 和 ABHD6 等酶的活性；二是液相色谱 - 串联质谱（LC-MS/MS）技术，用于定量分析内源性大麻素的水平；三是利用钙成像技术，观察 AKU-005 对大脑皮质切片中 CSD 波的影响。实验选用了 P24 - P26 的雄性 Wistar 大鼠以及不同年龄段的雄性 C57 BL/6 J 小鼠作为实验对象。
下面来具体看看研究结果：
- AKU-005 对大鼠皮质切片中酶活性和内源性大麻素水平的影响：研究发现，在生理和 CSD 条件下，AKU-005 都能抑制大鼠皮质切片中的 MAGL、FAAH 和 ABHD6 活性。通过 ABPP 活性分析和定量 LC-MS/MS 分析发现，AKU-005 处理后，大鼠皮质切片中 2-AG 和 AEA 水平显著增加12。
- AKU-005 对小鼠皮质切片中酶活性和内源性大麻素水平的影响：在小鼠实验中，AKU-005 主要抑制了 CSD 状态下的 MAGL 活性，对 FAAH 和 ABHD6 的抑制作用不明显。但即便如此，2-AG 水平在 AKU-005 处理后仍显著上升，不过 AEA 水平没有变化34。
- AKU-005 的体外抑制效果：体外实验表明，AKU-005 对大鼠的 FAAH、MAGL 和 ABHD6 都有抑制作用，在小鼠中虽然对 FAAH 和 ABHD6 抑制效果不佳，但对 MAGL 有一定的抑制能力，并且对小鼠和人类的 MAGL 和 ABHD6 都有抑制作用，不过对小鼠的抑制效果更强56。
- AKU-005 对 CSD 的影响：在大鼠和小鼠的大脑皮质切片实验中，AKU-005 预处理都能减少 CSD，不过在大鼠中的效果更为显著。在大鼠中，CSD 强度和曲线下面积（AUC）都明显降低；在小鼠中，虽然 CSD 波强度没有变化，但 AUC 显著减小78。
在研究结论和讨论部分，AKU-005 展现出了作为 MAGL、FAAH 和 ABHD6 三重抑制剂的潜力。它在大鼠和小鼠的枕叶皮质中对这些酶的抑制作用呈现出物种特异性，并且能够有效减少体外 CSD，在大鼠中的效果更为突出。这一研究结果暗示了 AKU-005 通过调节内源性大麻素系统（ECS）来缓解偏头痛的多组分治疗效果，尤其是在与 CSD 相关的偏头痛先兆症状方面。不过，该研究也存在一些局限性，比如仅使用了雄性动物，缺乏广泛认可的体外偏头痛相关 CSD 模型等。未来，还需要进一步开展体内研究，探索 AKU-005 在人体中的应用潜力，以及对其他组织和不同性别个体的影响。但无论如何，这项研究为偏头痛的治疗开辟了新的道路，让我们看到了攻克偏头痛的新曙光。
