探寻卵巢癌发病奥秘：解析早晚期分子特征，锁定关键诊疗靶点

卵巢癌（OC）预后差，衰老虽为已知风险因素，但早晚期发病机制不明。研究人员分析 OC 全球负担及年龄趋势，结合多种方法探究衰老与 OC 关系。发现端粒长度与 OC 风险正相关，PRKCD 和 UCP2 与 OC 发病进展相关，有望成诊疗靶点。

　　卵巢癌，这个隐匿在女性身体里的 “杀手”，一直以来都让医学界头疼不已。它是女性生殖系统中极为致命的恶性肿瘤，死亡率居高不下。在 2024 年，美国预计有 19,680 例新发病例和 12,740 例死亡病例，而中国也预估有 52,100 例新发病例和 20,880 例死亡病例。由于早期诊断困难，卵巢癌患者的 5 年生存率仅为 25 - 35% ，这一数据令人痛心。

随着人们生活水平的提高，全球人均寿命不断延长，卵巢衰老成为绝经女性的一大健康隐患。卵巢功能从 30 岁左右开始走下坡路，到 50 岁前后基本停止工作，这不仅会增加心血管疾病、糖尿病的患病风险，还与癌症的发生紧密相连。但目前，对于衰老究竟如何影响卵巢癌的发生发展，尤其是早发性和晚发性卵巢癌在发病机制上有何差异，科学家们还知之甚少。正是在这样的背景下，为了揭开卵巢癌的神秘面纱，来自上海市闵行区莘心社区卫生服务中心和上海中医药大学附属第七人民医院等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Journal of Ovarian Research》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。他们从公开的全球疾病负担（GBD）结果数据库获取 1990 - 2021 年 204 个国家和地区卵巢癌的发病、死亡等数据，从 NCBI GEO 数据库获取卵巢癌的 RNA 测序数据，从 GSE184880 数据集获取单细胞 RNA 测序数据。利用孟德尔随机化（MR）方法，通过选择合适的工具变量评估衰老与卵巢癌风险的因果关系。运用机器学习中的 LASSO 回归、随机森林和 SVM - RFE 算法筛选关键基因，还借助生物信息分析、免疫浸润分析和药物敏感性分析等技术深入探究关键基因的功能和潜在应用价值。

研究结果主要从以下几个方面展开：

1. 全球负担和年龄趋势：研究发现，全球卵巢癌的发病率和死亡率呈显著上升趋势，从 1990 年到 2021 年，发病率增长了 87.9%。而且，发病率和死亡率在不同年龄组和地理位置差异明显，与社会人口指数（SDI）呈正相关。年龄特异性分析显示，随着年龄的增长，卵巢癌的发病率和死亡率都呈现明显的上升趋势。
2. 衰老标记与卵巢癌的因果关联：经过严格筛选，研究人员确定了与衰老相关标记对应的工具变量。孟德尔随机化分析表明，端粒长度与卵巢癌风险之间存在显著的正相关关系（OR = 1.27，95% CI：1.01 - 1.60，P = 3.90×10?2 ），而虚弱指数和面部衰老与卵巢癌则无明显关联。通过多种敏感性分析进一步验证了这一结果的可靠性。
3. 早晚期卵巢癌关键基因的鉴定：研究人员对相关 RNA - Seq 数据进行差异表达分析，结合衰老相关基因集，筛选出 14 个重叠基因。经过多种机器学习分析，最终确定 PRKCD 和 UCP2 为与肿瘤特异性衰老最密切相关的基因。
4. 关键基因在卵巢癌中的功能：PRKCD 和 UCP2 在肿瘤组织中均显著高表达，且其表达水平与患者年龄和预后相关。高表达的 PRKCD 与患者较短的生存期相关，而 UCP2 则呈现相反趋势。基因集富集分析（GSEA）显示，高表达的 PRKCD 和 UCP2 都富集了上皮 - 间质转化（EMT）、炎症反应等相关通路。基于这两个基因构建的诊断模型，展现出良好的诊断潜力，PRKCD 的 AUC 为 0.990，UCP2 的 AUC 为 0.969。
5. 关键基因的肿瘤微环境特征：免疫基因组分析发现，PRKCD 和 UCP2 的表达与肿瘤微环境中的免疫细胞组成密切相关。不同组织和不同表达水平组之间，B 细胞、巨噬细胞、T 细胞和浆细胞等免疫细胞存在明显差异。单细胞 RNA - seq 数据分析进一步验证了肿瘤微环境的变化，并且发现 PRKCD 和 UCP2 在肿瘤中的表达较高，且分布有所不同。
6. 关键基因的药物敏感性：研究表明，PRKCD 对伏立诺他、达沙替尼等药物敏感，UCP2 对吉西他滨、阿糖胞苷等药物敏感。多个数据库分析显示，PRKCD 和 UCP2 与多种药物存在显著相关性，提示它们可能成为卵巢癌治疗的潜在靶点。

研究结论指出，衰老与卵巢癌风险之间存在明确的因果关系，而 PRKCD 和 UCP2 是与卵巢癌发病和进展密切相关的关键基因。这一发现意义重大，不仅为深入理解早发性和晚发性卵巢癌的发病机制提供了新的视角，还为卵巢癌的诊断和治疗开辟了新的方向。PRKCD 和 UCP2 有望成为新型的生物标志物和治疗靶点，为实现卵巢癌的个性化治疗奠定了基础。不过，该研究也存在一定的局限性，如仅针对欧洲人群进行衰老与卵巢癌风险关系的研究，且主要依赖转录组数据，存在一些无法避免的混杂因素。未来还需要进一步开展功能实验和多中心研究来验证这些发现，推动卵巢癌诊疗领域的发展，让更多卵巢癌患者受益。