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大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）治疗面临困境，复发率高、预后不佳。研究人员开展 CD20×CD3 双特异性抗体（BsAbs）治疗 LBCL 的研究。结果显示，BsAbs 在一线及复发 / 难治（R/R）患者中均有疗效，毒性可耐受。这为 LBCL 治疗提供新方向。
在淋巴瘤的治疗领域，大 B 细胞淋巴瘤（Large B-cell lymphoma，LBCL）一直是困扰医学界的难题。传统的治疗手段，如化疗、自体干细胞移植（Autologous Stem Cell Transplantation，ASCT）等，虽然在一定程度上能够缓解病情，但复发率较高。对于复发 / 难治（Relapsed/Refractory，R/R）的 LBCL 患者，预后更是不容乐观，50% 的患者对挽救化疗和 ASCT 治疗无效 。嵌合抗原受体 T 细胞（Chimeric Antigen Receptor-T，CAR-T）疗法虽能使 40% 的患者实现长期缓解，但存在患者因身体状况、获取途径或费用等因素无法接受治疗的情况，部分患者还需要桥接治疗。因此，寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。
在这样的背景下，来自意大利 Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico 和 Università Campus Bio-Medico di Roma 的研究人员 V. Tomarchio、L. Rigacci 和 O. Annibali 等开展了关于 CD20×CD3 双特异性抗体（Bispecific Antibodies，BsAbs）治疗 LBCL 的研究。该研究成果发表在《Journal of Hematology & Oncology》上，为 LBCL 的治疗带来了新的曙光。
研究人员主要采用了临床试验的方法。研究涉及多个不同的临床试验队列，包括初治患者队列、老年或不适合标准治疗的初治患者队列以及 R/R 患者队列等。通过对这些队列患者的治疗观察，评估 CD20×CD3 BsAbs 的疗效和安全性。
BsAbs 用于一线适合治疗的患者
对于一线治疗后 LBCL 患者仍有 40% 的复发率，且国际预后指数（International Prognostic Index，IPI）越高，总生存期（Overall survival，OS）和无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）越低。Falchi 等人开展的 EPOCORE-NHL 2 试验，纳入 47 例未经治疗且 IPI≥3 的 LBCL 患者，给予埃克妥单抗（Epcoritamab，epcor）联合 R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）治疗。结果显示，在中位随访期，客观缓解率（Overall Response Rates，ORR）达到 100%，完全缓解（Complete Response，CR）率为 87%，24 个月时估计的 OS 和 PFS 分别为 87% 和 74% 。最常见的治疗相关不良事件（Adverse Events，AE）为中性粒细胞减少（70%）、贫血（68%）和细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome，CRS，60%），CRS 均为 1 - 3 级，且在首次全剂量给药后发生，2 例患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome，ICANS）并得到缓解。
另一项多中心试验，比较了格罗菲妥单抗（Glofitamab，glofit）联合 R-CHOP（A 组）和 glofit 联合泊洛妥珠单抗维汀（Polatuzumab Vedotin，pola） - R-CHP（B 组）治疗高危 LBCL 患者（IPI≥3、NCCN-IPI≥4 或伴 MYC 和 BCL2 和 / 或 BCL6 重排的高级别 B 细胞淋巴瘤（High-Grade B-Lymphoma，HBGL）的疗效 。80 例患者随机分组，诱导治疗后，A 组的 CR/PR 率分别为 70%/29%，B 组为 80%/18%。两组中各有 22/40 例患者发生≥3 级 AE，A 组 7/40（18%）的患者发生 1 级 CRS，B 组为 8/40（20%），两组各有 1 例 2 级 CRS 事件，无 3 - 5 级 CRS 事件。
BsAbs 用于一线不适合治疗的患者
EPCORE? DLBCL - 3 试验（A 组）纳入 45 例年龄超过 75 岁、因高龄、合并症或心脏毒性风险而不适合蒽环类药物治疗的新诊断 LBCL 患者 。这些患者接受固定疗程长达一年的 epcor 治疗。在 39 例可评估患者中，ORR 为 74%（29/39），CR 率为 64%（25/39）。最常见的治疗中出现的 AE 发生在 20% 的患者中，其中 68% 为 CRS。尽管患者年龄较大且合并多种疾病，但 epcor 显示出了疗效和良好的安全性。
另一项研究探索了 epcor 与 R - mini - CHOP 联合用于一线 LBCL 的治疗。在 EPCORE? NHL - 2 研究的第 8 组中，纳入 28 例中位年龄 81 岁且有心脏合并症的患者 。中位随访 16.8 个月，ORR 为 89%（25/28），CR 率为 82%（23/28）。最常见的治疗相关 AE 为 CRS（45%），除 1 例外均得到缓解。
BsAbs 用于 R/R 患者
R/R LBCL 患者预后差，多项研究展示了 BsAbs 单药治疗和联合治疗的效果。Allan 等人报道了使用奥卓妥单抗（Odronextamab，odro）单药治疗难治性 R/R LBCL 人群的 ELM 1 和 2 研究的汇总数据；Epcore - NHL 1 研究展示了 157 例接受 epcor 单药治疗患者的 3 年数据；Dickinson 展示了 155 例接受 12 个周期 glofit 治疗患者的 3 年结果 。这三项试验在 ORR 方面显示出相似的疗效，CRS 发生率也相当。
Riedell 等人介绍了普拉莫妥单抗（Plamotamab，plamo）的初步结果，这是一种新型的 CD20×CD3 BsAbs，用于预处理严重的非霍奇金淋巴瘤（Non Hodgkin Lymphoma，NHL）患者，包括 14 例 LBCL 患者，这些患者先前接受治疗的中位数为 4 线，高于其他 BsAbs 治疗的患者。
在联合治疗方面，Diefenbach 等人探索了 glofit 与 R - ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）联合用于一线治疗后符合 ASCT 或 CAR - T 治疗条件的患者；Gurion 等人更新了 Epcore - NHL - 5 研究，40 例 R/R LBCL 患者接受 epcor 联合来那度胺治疗 12 个周期，ORR/CR 率达到 67.6%/65% 。glofit 和莫索尼妥单抗（Mosunetuzumab，mosu）均与抗 CD79b 抗体 - 药物偶联物 pola 联合用于 R/R LBCL 患者，Chavez 试验中，患者随机分组，结果显示联合治疗在维持相似安全性的同时，ORR 和 CR 率有优势。
研究表明，CD20×CD3 BsAbs 在 LBCL 治疗中取得了显著进展。其 CR 率与 CAR - T 相当，但仍需要更多关于长期结果和缓解持续时间（Duration of Response，DoR）的数据。与 CAR - T 相比，这些药物更容易获取，这可能是其优势所在，有望为 R/R 患者提供比 ASCT 更好的治疗选择。该研究为 LBCL 的治疗开辟了新的道路，双特异性抗体作为一种创新的免疫治疗策略，未来在淋巴瘤治疗领域可能发挥更为重要的作用，为更多患者带来生存的希望。不过，目前仍需进一步研究来明确其长期疗效和安全性，以更好地指导临床实践。
