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头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）死亡率高，硫化氢（H2S）代谢相关基因在癌症中作用关键。研究人员探究H2S调节基因在 HNSCC 中的表达及甲基化模式，发现其与患者生存和肿瘤进展有关，有望成为预后生物标志物和治疗靶点。
在癌症的 “战场” 上，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球第六大常见癌症，因其发现晚、治疗抵抗和易复发，成为威胁人类健康的 “劲敌”。目前，HNSCC 患者的 5 年生存率仅约 50%，寻找新的分子生物标志物和治疗靶点迫在眉睫。近年来，癌症细胞的代谢重编程和氧化还原稳态成为研究热点，其中硫代谢和活性氧（ROS）解毒途径的失调与癌症发生发展紧密相关，而参与这些过程以及气体信号分子硫化氢（
H2S）代谢的多个酶基因，被认为在致癌过程中扮演重要角色。在此背景下，来自中央大学泰米尔纳德邦分校等机构的研究人员开展了一项研究，探究
H2S调节基因 [胱硫醚 γ- 裂解酶（CTH）、胱硫醚 β- 合酶（CBS）、过氧化氢酶（CAT）、D - 氨基酸氧化酶（DAO）、巯基丙酮酸硫转移酶（MPST）和硫化物醌还原酶样蛋白（SQRDL）] 在 HNSCC 中的作用，相关成果发表在《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：从公开癌症数据库（如 GEPIA2、UALCAN 等）获取数据，分析基因表达和启动子甲基化水平；利用 Kaplan–Meier 生存分析评估基因与患者预后的相关性；借助 ShinyGO、STRING、GeneMANIA 等工具进行功能富集和蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络分析；基于肿瘤免疫单细胞数据库（TISCH2）的单细胞 RNA 测序，解析肿瘤微环境（TME）动态变化。
研究结果
- 基因表达模式：通过 Gepia2 分析多种癌症中H2S调节基因的表达，发现 CTH、CBS、CAT、MPST 和 SQRDL 在多数癌症类型中过表达，在 HNSCC 中，CAT、MPST 和 SQRDL 表达水平高于 CTH 和 CBS，而 DAO 表达无变化。UALCAN 数据库分析显示，与正常组织相比，肿瘤样本中 CTH、CBS 和 SQRDL 显著上调。
- 启动子甲基化模式：对肿瘤和正常组织的启动子甲基化分析表明，CTH 和 SQRDL 在肿瘤样本中显著低甲基化，这可能与它们的表达上调有关；CBS、DAO 和 MPST 则呈现高甲基化，提示可能存在转录抑制，而 CAT 的启动子甲基化无显著变化。
- 预后分析：Kaplan–Meier 生存分析表明，CTH 和 CAT 高表达以及 DAO 低表达的 HNSCC 患者总体生存率较差，而 CBS、MPST 和 SQRDL 表达与患者生存无显著关联，这意味着 CTH 和 DAO 表达水平有望成为 HNSCC 潜在的预后标志物。
- 功能富集分析：利用 ShinyGO 进行基因本体（GO）富集和通路分析，发现这些基因参与半胱氨酸生物合成、硫代谢、氧化应激等生物过程，涉及线粒体包膜、过氧化物酶体基质等细胞成分，具有氧化还原酶活性等分子功能，KEGG 通路分析显示其与硫代谢、甘氨酸 - 丝氨酸 - 苏氨酸代谢等密切相关。
- 蛋白质 - 蛋白质相互作用网络分析：STRING 和 GeneMANIA 数据库构建的 PPI 网络揭示了H2S调节基因与其他关键蛋白的相互作用，这些相互作用影响肿瘤微环境重塑，参与多种代谢过程，凸显了H2S调节基因在癌症生物学中的复杂作用。
- 癌症特征和富集分析：癌症特征分析表明，CBS、MPST、CTH 和 CAT 参与细胞死亡过程，CBS、MPST、SQRDL 和 CAT 与能量代谢重编程相关；Metascape 分析显示，H2S调节基因富集于半胱氨酸和蛋氨酸分解代谢、叶酸代谢等途径。
- 单细胞 RNA 测序分析：通过分析 TISCH2 数据库中 HNSCC 的单细胞 RNA 测序数据，发现不同数据集里，CAT、MPST 和 SQRDL 在多种免疫和基质细胞类型中表达较强，表明它们在调节 HNSCC 的免疫反应、肿瘤进展和微环境重塑中起重要作用。
研究结论与讨论
本研究表明，H2S调节基因在 HNSCC 进展中发挥重要作用。它们的异常表达和启动子甲基化模式影响肿瘤发生和肿瘤微环境调节。CTH、CBS 和 SQRDL 在肿瘤组织中上调，而 DAO 表达不变；CTH 和 SQRDL 低甲基化，CBS、DAO 和 MPST 高甲基化。生存分析显示，CTH、CAT 高表达和 DAO 低表达与患者不良预后相关。功能富集和 PPI 网络分析揭示了这些基因参与的关键生物过程和代谢途径，单细胞 RNA 测序进一步证实了它们在肿瘤微环境不同细胞类型中的差异表达。这些结果表明，H2S调节基因有潜力作为 HNSCC 的预后生物标志物和治疗靶点，但还需进一步临床验证。靶向H2S代谢可能为 HNSCC 治疗开辟新途径，例如抑制 CBS 和 CTH 的药物在临床前模型中显示出破坏癌细胞能量代谢和氧化还原平衡的潜力，未来结合现有治疗策略有望提高治疗效果。
