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这篇综述聚焦路易体痴呆（LBD），详细介绍了帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）模型与 LBD 的相关性，分析现有模型优缺点，探讨潜在改进方向，为 LBD 机制研究和治疗提供了全面的模型参考，助力攻克这一复杂疾病。
背景
路易体痴呆（LBD）是一种神经退行性痴呆，包括帕金森病痴呆（PDD）和路易体痴呆（DLB）。其临床特征为认知波动、视幻觉、睡眠行为障碍和帕金森综合征。由于与阿尔茨海默病（AD）症状相似，临床诊断 LBD 颇具挑战。约 25% 的痴呆病例在死后被诊断为 LBD，其病理特征为 α- 突触核蛋白（α-syn）聚集形成路易体（LB）和路易神经突（LN）、过度磷酸化的 tau 蛋白在神经原纤维缠结（NFT）中积累以及 β- 淀粉样蛋白（Aβ）形成淀粉样斑块 。LBD 是帕金森病（PD）和 AD 的共病，约 50% 的 LBD 患者存在 α-syn、Aβ 和 tau 积累的共病理 。
帕金森病
PD 是常见的运动障碍和第二常见的神经退行性疾病。其临床特征包括震颤、姿势不稳、僵硬和运动迟缓，病理特征为黑质致密部（SNc）多巴胺能神经元丢失，导致纹状体多巴胺（DA）水平降低，还伴有 α-syn 等异常沉积形成 LB 和 LN。PD 病因不明，遗传因素占 5 - 10%，环境因素如脑外伤、接触百草枯和鱼藤酮等也与发病相关。
动物模型
非哺乳动物模型如秀丽隐杆线虫和果蝇，虽与人类有部分分子通路相似，但不表达 α-syn。啮齿动物模型因易护理、成本低等优点常用，如 6 - 羟多巴胺（6-OHDA）诱导的模型可用于研究运动和非运动症状；1 - 甲基 - 4 - 苯基 - 1,2,3,6 - 四氢吡啶（MPTP）可诱导选择性多巴胺能神经元变性，在非人灵长类（NHP）等动物中应用广泛；鱼藤酮诱导的模型可表现出类似 PD 的运动症状和 LB 样包涵体。转基因模型如 M83 转基因小鼠表达 A53T 突变的 α-syn，可用于研究 α-syn 传播；Line 61 小鼠可模拟散发性 PD 的渐进特征。
细胞模型
常用的细胞模型包括人神经母细胞瘤细胞系 SH-SY5Y，可分化为儿茶酚胺能神经元，但存在分化命运等问题；隆德人胚中脑细胞系（LUHMES）可更稳定地分化为多巴胺能神经元。此外，还有非神经元永生细胞系、原代神经元培养、患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）等模型，各有优缺点。
计算机模型
计算机模型可模拟 PD 的分子发病机制等，如分子对接研究可预测药物特性，分子动力学模拟（MDS）可阐释蛋白功能，定量系统药理学（QSP）框架可优化精准医学，人工智能（AI）模型可模拟脑网络变化等。
阿尔茨海默病
AD 是最常见的痴呆类型，临床特征为记忆和认知功能进行性下降。病理特征是 Aβ 寡聚体聚集形成淀粉样斑块和 tau 蛋白过度磷酸化形成 NFT，二者逐渐在大脑中积累。年龄是重要风险因素，少数家族性 AD 由特定基因突变引起，散发性 AD 占多数，病因不明。
动物模型
非哺乳动物模型如秀丽隐杆线虫、果蝇和斑马鱼可研究 AD 相关机制。小鼠模型如 5xFAD、APP/PS1 等转基因小鼠，可模拟 Aβ 和 tau 病理，但存在局限性。3xTg-AD 模型可研究 Aβ 和 tau 共病理，嵌合小鼠模型可研究人源细胞在体内的病理变化。转基因大鼠模型如 McGill-R-Thy1-APP 大鼠可模拟 AD 样淀粉样病理，NHP 模型如老年恒河猴可表现出与人类 AD 相似的病理和临床特征。
细胞模型
原代细胞培养可研究 Aβ 和 tau 对细胞的影响，但不能完全模拟疾病表型。iPSC 可分化为神经元，研究疾病病理生理学，但大多来自家族性 AD 患者。直接重编程的诱导神经元（iNs）可保留衰老特征，CRISPR/Cas9 系统可精确控制基因变异。微流控装置和三维培养可更好地模拟神经元和胶质细胞的相互作用。
计算机模型
计算机模型可模拟 Aβ 蛋白聚集过程，筛选聚集抑制剂，AI 驱动的模型可预测 AD 进展，优化诊断和治疗。
路易体痴呆
LBD 是第三常见的痴呆类型，病理特征为 LP 广泛存在，常伴有 AD 相关病理。患者可出现 AD 样痴呆症状、帕金森综合征和特定认知障碍。LBD 与 AD、PD 有许多共同的遗传风险位点和变异。
动物模型
目前尚无非哺乳动物的 LBD 混合病理模型。哺乳动物模型主要包括转基因杂交、转基因加 PFF 接种和转基因加病毒 AAV 介导的转基因表达三类。如 hAPP/hSYN 小鼠和 DLB-AD 小鼠显示 Aβ、tau 和 α-syn 之间存在协同相互作用，但也有研究表明 α-syn 对 Aβ 病理可能有保护作用。
细胞模型
细胞模型用于阐明 LBD 的发病机制，包括 LBD 患者来源的系统、基因编辑细胞系等。常用 α-syn 和 tau 的预形成纤维（PFFs）或重组 Aβ 纤维或寡聚体处理细胞，病毒介导的转基因过表达也是常用方法。
计算机模型
LBD 的计算机模型处于早期阶段，MDS 研究可深入了解蛋白聚集等过程，网络模型可研究蛋白聚集在脑内的传播，大规模蛋白质组数据整合可识别生物标志物，QSP 框架可优化治疗方案，AI 可加速模型构建，但需与实验和临床结果进行严格验证。
当前挑战和未来方向
LBD 建模面临诸多挑战，如难以在体内外捕捉其病理异质性，现有模型无法完全模拟其病理过程和行为功能障碍。未来应致力于创建更接近人类疾病的模型，如利用脑类器官和患者来源的 3D 培养研究神经元 - 胶质细胞相互作用；开发人源化动物模型，整合遗传、环境和衰老因素；利用 NHP 模型提高转化价值，但需解决成本和伦理问题。
结论
选择最优模型系统需综合考虑科学问题和模型优缺点。传统 PD 和 AD 模型在研究疾病机制和治疗方面有一定价值，但缺乏病因学和结构效度。PD 和 AD 患者来源的 iPSC 培养在神经退行性疾病研究中具有重要意义。在 LBD 研究中，细胞和动物模型相互验证，有助于深入了解疾病机制。未来需继续优化模型，探索蛋白相互作用机制，开发多靶点疗法，加强多学科合作，推动 LBD 研究进展。
