综述：人工智能驱动的肿瘤耐药精准治疗新进展、机遇与挑战

本文聚焦肿瘤耐药问题，阐述人工智能（AI）在其中的应用。AI 可用于挖掘耐药信息、研究机制、预测耐药等，还能助力药物研发、优化联合治疗。尽管面临数据和模型等挑战，但 AI 有望推动肿瘤精准治疗发展，值得关注。

　　

引言

肿瘤耐药是指肿瘤细胞逃避抗癌药物作用，致使化疗、靶向治疗或免疫治疗等失败的现象。受肿瘤负荷、异质性、肿瘤微环境（TME）等因素影响，传统放化疗常难以预防耐药，且现有临床评估方法滞后，导致疗效不佳和严重毒副作用。目前，超过 90% 的癌症相关死亡归因于耐药。虽然科学家和临床医生尝试多种方法预测肿瘤耐药，如体外模型、体内临床前模型、DNA 测序技术、免疫组化和液体活检等，但这些方法存在工作量大、预测准确性有限和数据利用困难等问题。

随着高通量测序、质谱、放射学和检测技术的快速发展，产生了大量多模态医学肿瘤学数据。人工智能（AI）技术在整合、分析和解释多源肿瘤耐药数据方面展现出巨大潜力。AI 通过整合组学数据、医学图像和电子病历等多源异构数据，能够识别关键耐药特征，构建更准确全面的肿瘤耐药诊断和预后模型，促进跨模态信息融合，最终指导临床精准肿瘤学和个性化治疗。机器学习（ML）作为 AI 的重要子集，依靠算法从数据中学习构建模型以执行特定任务，深度学习则在处理和分析基因组学、转录组学、代谢组学、蛋白质组学和放射组学等海量数据方面表现出色。

人工智能驱动的肿瘤耐药实践可行工作流程

1. 肿瘤耐药数据收集：这是 AI 驱动工作流程的起始步骤，获取高质量数据对推进耐药实践至关重要。可用的临床数据包括患者人口统计学和临床信息、基因组数据、转录组数据、代谢组数据、蛋白质组数据、成像数据以及生理或生化病理检测结果等。
2. 肿瘤耐药数据预处理：现代医学中大量肿瘤数据快速增长且分散，多模态信息涵盖癌症患者诊疗过程，但这些数据存在缺失值、异常值且异质性强，给数据整合、分析和利用带来挑战。因此，在用于训练 AI 模型前，肿瘤耐药相关数据必须进行全面预处理，包括医学概念编码、数据清洗、数据标准化和归一化以及特征选择等关键步骤。
3. 肿瘤耐药建模：应采用合适的 AI 算法开发针对肿瘤耐药试验特定需求的诊断或预测模型，这些模型需善于识别和解释耐药数据中的潜在相关性和模式。常用的耐药数据挖掘方法主要有支持向量机（SVM）、随机森林（RF）、逻辑回归（LR）和深度学习等。例如，为预测子宫内膜癌远处复发风险建立的深度学习模型 HECTOR，利用视觉 Transformer 从 H&E 染色的全切片图像中提取肿瘤病理特征，再通过基于门控的注意力机制将这些特征与基于图像的分子分类和解剖分期相结合，生成肿瘤预后预测。
4. 肿瘤耐药模型训练和验证：模型训练和验证是 AI 应用于肿瘤耐药实践的关键步骤，可确保模型在训练数据集上达到最佳性能，并对未知数据具有较强的泛化能力。通常，肿瘤耐药数据集会被划分为训练集（常占总数据的 80% 或 70%）和验证集（常占 20% 或 30%），分别用于训练和评估模型性能。常用的验证方法包括交叉验证、留一法交叉验证和 k 折交叉验证等，这些方法能提高模型的准确性和泛化性，使其适用于肿瘤耐药的基础和临床研究。
5. 肿瘤耐药结果解释：AI 模型的预测输出需与医疗专业人员有效沟通，以确保理解和应用。因此，以可解释的方式呈现模型结果至关重要，可解释的机器学习模型成为解决这一挑战的关键工具。例如，计算 SHAP 值可以阐明对肿瘤耐药有显著影响的生物学特征或临床因素。
6. 肿瘤耐药模型在实验和临床研究中的验证：一旦模型筛选出潜在生物标志物或预测肿瘤耐药，这些结果必须通过分子生物学、细胞生物学和队列研究等进一步验证。
7. 肿瘤耐药模型的应用和持续优化：初始耐药模型难以直接应用于临床实践，持续的数据收集和模型优化对确保耐药预测的准确性至关重要。

人工智能助力肿瘤耐药机制的发现

随着人工智能的发展和应用，其在生物医学和临床领域的巨大潜力不断被挖掘。在肿瘤耐药基础研究中，AI 能够：

1. 发现新的有效抗耐药药物：通过促进新药设计和筛选、预测药物 - 靶点相互作用以及识别潜在靶点等方式，助力开发针对肿瘤耐药的新药物。
2. 阐明肿瘤耐药的分子机制：通过大规模组学数据分析，揭示肿瘤细胞耐药背后复杂的分子机制。
3. 构建药物敏感性预测模型：协助临床医生评估各种药物对肿瘤细胞的细胞毒性。
4. 优化药物联合策略：通过分析多种抗肿瘤药物之间的相互作用，优化联合治疗策略，减轻单药治疗的耐药性。

人工智能指导抗癌药物研发以克服肿瘤耐药

1. 促进抗肿瘤药物的发现和设计：AI 可通过构建化学信息学或药物信息学模型预测分子特性，设计潜在有效的抗癌药物，还能从大型化合物库中筛选潜在抗肿瘤药物，并预测药物 - 靶点相互作用和评估药物细胞毒性、选择性及风险特征。
2. 推动肿瘤耐药靶点的识别和筛选：AI 可将已知或潜在的耐药相关基因或蛋白质转化为新的治疗靶点，克服现有疗法的耐药性。

人工智能推进肿瘤耐药分子机制研究

尽管靶向治疗和免疫治疗显著提高了晚期癌症患者的生存率，但肿瘤耐药仍是临床癌症治疗的主要挑战。新兴策略如基因检测、液体活检（使用循环肿瘤 DNA（ctDNA）技术）和单细胞测序等揭示了肿瘤耐药复杂的分子机制，但这些方法产生的大量数据难以用传统统计分析方法准确分析和解释。

AI 能够捕捉肿瘤耐药数据中固有的复杂非线性关系，提取肿瘤耐药特征，从基因组和蛋白质组角度为肿瘤耐药分子机制提供有价值的见解。例如，通过整合可见神经网络（VNN）与多种技术建立的可解释深度学习模型 NeST-VNN，分析与耐药相关的基因，揭示了组蛋白调节复合物介导的耐药机制。

人工智能驱动药物敏感性预测和筛选

1. 基因表达谱分析：基因表达谱是常用的肿瘤药物敏感性筛选方法，但不同技术和实验室的测序深度差异、批次效应和异质性给单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据分析带来挑战。AI 技术与基因表达谱的整合不仅提高了数据处理和模型预测准确性，还促进了对基因表达机制的理解。
2. 患者来源的异种移植（PDX）模型：PDX 模型能更准确反映肿瘤异质性，但其应用受到肿瘤植入和扩增以及体内药物敏感性测试时间长等因素限制。AI 可协助优化 PDX 模型的建立过程，并分析其基因组和转录组数据以减少时间消耗。
3. 单细胞药物敏感性测试：单细胞药物敏感性测试可评估单个细胞对各种抗肿瘤药物的敏感性，AI 算法对其数据的分析能为临床决策提供更深入的见解，有助于个性化药物选择。
4. 类器官模型：类器官在肿瘤耐药研究中受到越来越多关注，AI 驱动的数据分析可优化其质量控制过程和培养条件，提高药物敏感性预测的效率和准确性。

人工智能协助优化联合治疗方案

AI 可整合多生物医学数据源的数据，组织药物联合数据集，预测药物联合敏感性，节省药物联合筛选时间，克服肿瘤耐药，应对组合爆炸挑战，提高肿瘤药物筛选的成本效益。同时，AI 模型还能分析抗肿瘤药物的协同机制，优化药物组合，确定最佳治疗方案，使肿瘤患者受益最大化。

人工智能助力临床肿瘤学中降低肿瘤耐药性

肿瘤耐药给临床肿瘤学带来巨大挑战，AI 在肿瘤耐药临床试验中的应用为解决耐药问题提供了有前景的方案。通过整合基因组、转录组、蛋白质组、成像和临床等多种数据，开发的机器学习模型可预测患者对特定肿瘤药物的反应。

1. 预测肿瘤耐药表型：AI 可通过系统分析大规模临床信息和基因组数据，预测肿瘤耐药表型，帮助医生识别高耐药风险患者。此外，AI 还能处理液体活检样本中的多组学信息，提高检测精度，支持更明智的诊断和治疗决策。
2. 加速肿瘤耐药生物标志物的发现：临床急需特定且高度敏感的生物标志物来监测肿瘤进展和耐药，AI 可利用生物信息学工具和计算生物学模型，分析患者肿瘤中的基因表达水平、酶活性和代谢重编程等，筛选与肿瘤耐药密切相关的分子标志物，为肿瘤的进展预测、预后评估和新药研发提供科学依据。

现有的肿瘤耐药数据库或服务器

现有的易于使用的肿瘤耐药数据库缩短了基础研究与临床应用之间的差距，帮助医生快速获取治疗参考和指导，助力精准肿瘤学决策。如 GDSC 数据库可识别药物敏感性的分子生物标志物，DRMref 数据库提供耐药机制的全面表征，CTRP 数据库加速患者匹配疗法的发现等。

当前挑战与未来展望

1. 肿瘤耐药数据的质量和标准化：高质量和合适的数据集稀缺是 AI 算法应用于肿瘤耐药的主要挑战之一。目前基于体外癌细胞系的 AI 模型在预测临床药物反应方面的转化潜力有限，临床耐药数据集也较为有限。临床数据的完整性和全面性对临床研究和循证决策至关重要，需要严格的质量控制和验证协议，有效整合和处理异质性临床数据对确保 AI 模型的可靠性至关重要。
2. 临床肿瘤学中急需可解释和透明的 AI 模型：基于 AI 算法的肿瘤耐药预测模型常被视为 “黑箱” 模型，在平衡性能和可解释性时，科学家常优先考虑性能指标，但临床医生更看重模型的可解释性和实际适用性。增强模型的可解释性有助于医生深入理解肿瘤耐药的分子基础，制定更有效的肿瘤治疗方案，提高耐药模型在临床中的可行性和实用性。
3. 新兴的多模态人工智能模型提高肿瘤耐药预测的稳健性和准确性：临床数据来源广泛，包含多种数据类型和变量，整合这些多模态数据可显著提高诊断或预后模型的稳健性和准确性，推动 AI 在临床环境中的应用进展。如 MOMLN 框架通过整合多种数据，在乳腺癌药物反应分类中表现出卓越的预测性能。

结论

人工智能凭借强大的数据处理和分析能力，在肿瘤耐药的基础和临床研究中展现出巨大潜力。通过分析临床数据和组学数据，AI 为理解肿瘤耐药的发生和发展提供了创新视角和工具，推动了癌症预测、治疗和预后的进步。然而，AI 技术在肿瘤耐药实践中的应用仍面临医疗数据不完整和有偏差、模型可解释性和稳健性等挑战。为应对这些挑战，需实施标准化的数据处理和模型验证协议，开发稳健且可解释的 AI 系统，采用新兴的多模态 AI 模型，并进行临床验证，以确保其在实际研究中的可靠应用。随着技术的不断进步和临床数据的日益丰富，AI 有望在临床实践中更高效、精准地预测和对抗肿瘤耐药，成为肿瘤筛查、患者管理和预后各个阶段的重要组成部分，实现个性化治疗和精准肿瘤学。