编辑推荐：
为探究成人 IgA 血管炎（IgAV）伴肾炎（IgAVN）的发病机制，研究人员对患者白细胞进行 RNA 测序并检测自然杀伤（NK）细胞功能。结果发现，IgAVN 患者 NK 细胞的细胞毒性和免疫调节功能受损，且 PBMCs 中缺乏干扰素信号。该研究为 IgAVN 发病机制提供新见解。
在医学的神秘世界里，IgA 血管炎（IgAV）就像一个难以捉摸的 “小怪兽”，尤其在成人身上，它可能引发严重后果，其中肾脏受累高达 84%，而且会增加发展为慢性肾衰竭的风险。目前，成人 IgAV 的治疗手段十分有限，糖皮质激素虽能缓解部分症状，但对预防慢性肾病进展效果不佳。更让人头疼的是，成人 IgAV 的发病机制在分子和细胞层面都还迷雾重重，这导致很难找到有效的治疗靶点和生物标志物。在众多参与免疫反应的细胞中，自然杀伤（NK）细胞的作用至关重要，它既能直接消灭肿瘤细胞和被病原体感染的细胞，还能通过分泌细胞因子调节免疫反应。然而，NK 细胞在成人 IgAV 发病过程中究竟扮演着什么角色，一直是个未解之谜。为了揭开这个谜团，来自斯洛文尼亚卢布尔雅那大学医学中心等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Arthritis Research 》上。
研究人员开展了一项单中心研究，招募了 2020 年 7 月 1 日至 2023 年 9 月 30 日期间首次确诊、组织学证实的成年 IgAV 患者。同时，选取健康人作为对照。研究采用了多种关键技术方法：首先是 RNA 测序技术，对患者和健康对照者白细胞的 RNA 进行测序，分析基因表达情况；其次运用流式细胞术，检测 NK 细胞表面标志物、细胞内穿孔素和颗粒酶 B 的表达，以及脱颗粒情况；还使用 Luminex 检测，测定细胞因子的分泌水平 。
在比较白细胞转录组谱时，研究人员通过主成分分析（PCA）发现，所有 IgAV 患者的基因表达与健康对照者存在明显差异，不过 IgAVN 和皮肤局限性 IgAV（sl-IgAV）患者之间有部分重叠。差异表达分析显示，IgAV 患者与健康对照者相比，有 174 个差异表达基因（DEGs）；IgAVN 患者有 234 个 DEGs；sl-IgAV 患者有 121 个 DEGs。而且，IgAVN 和 sl-IgAV 患者之间共有 44 个共同的 DEGs，表明不同患者群体存在特定的基因模式。
在分析失调的生物学过程时，研究人员进行了京都基因与基因组百科全书（KEGG）和 Reactome 通路的过表达分析（ORA）。结果显示，所有 IgAV 患者与健康对照者相比，抗原加工和呈递以及血小板激活通路显著富集。在 IgAVN 患者中，NK 细胞介导的细胞毒性 KEGG 通路富集；而 sl-IgAV 患者中，NOD 样受体信号 KEGG 通路和干扰素信号 Reactome 通路富集。这表明 IgAVN 和 sl-IgAV 患者涉及不同的免疫细胞和信号通路。
进一步研究发现，IgAVN 患者的 NK 细胞杀伤靶细胞的能力明显降低。转录组分析显示，IgAVN 患者中典型的 NK 细胞标记物 CD56、激活 NK 细胞受体（KLRC1、KLRC2、KLRD1）以及介导细胞毒性功能的效应酶（颗粒酶 B、M 和 H、穿孔素 1）表达下调。通过钙黄绿素 - AM 释放细胞毒性试验也证实，IgAVN 患者的 NK 细胞对染色的 K562 细胞的细胞毒性显著低于 sl-IgAV 患者。
在研究 NK 细胞的脱颗粒情况时，研究人员发现 IgAVN 患者的 NK 细胞脱颗粒减少。刺激后，健康对照者和 sl-IgAV 患者的 CD107a?NK 细胞百分比显著增加，而 IgAVN 患者几乎没有变化。而且，IgAVN 患者 NK 细胞的基础穿孔素表达明显低于健康对照者，刺激后，健康对照者细胞内穿孔素水平显著下降，IgAVN 患者却没有变化，这表明 IgAVN 患者的 NK 细胞脱颗粒能力受限，呈现出耗竭状态。
研究人员还对 NK 细胞的免疫调节功能进行了研究，发现 IgAVN 患者的 NK 细胞在 IL-2 刺激后，分泌干扰素 γ（IFN-γ）和巨噬细胞炎症蛋白 1β（MIP-1β）的水平显著降低，这说明其免疫调节功能受损。
另外，研究发现 sl-IgAV 患者具有干扰素特征。ORA 分析表明，sl-IgAV 患者的干扰素信号通路富集，qPCR 也证实了与健康对照者相比，sl-IgAV 患者中三种干扰素诱导基因 GBP1、GBP5 和 IFIT3 的表达增加，但与 IgAVN 患者相比无显著差异。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：IgAVN 患者的 NK 细胞存在细胞毒性和免疫调节功能受损的情况，同时外周血单个核细胞（PBMCs）中明显缺乏干扰素信号。不过，目前仍有一些问题有待进一步研究，比如基于白细胞样本对患者进行亚群区分是否具有临床应用价值，NK 细胞功能失调是否确实是成人 IgAV 肾炎发病机制的一部分等。这项研究为深入了解成人 IgAV 的发病机制提供了新的视角，有望为未来开发针对 IgAVN 的新治疗方法奠定基础，帮助医生更好地治疗患者，改善患者的预后。
