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白塞氏葡萄膜炎（BU）严重威胁视力且存在性别差异，为探究中性粒细胞在其中的作用，研究人员开展其蛋白质组分析。发现患者中性粒细胞蛋白质组异常，男性炎症反应更强。这为了解 BU 发病机制及性别差异提供依据。
在眼科疾病的研究领域中，白塞氏葡萄膜炎（Behcet’s uveitis，BU）宛如一颗难啃的 “硬骨头”，时刻威胁着人们的视力健康。它是白塞氏病（Behcet’s disease，BD）常见的眼部表现，主要分布在东亚和地中海盆地等地区。令人困惑的是，这种疾病在男性中的发病率和严重程度都更高，但背后的原因却一直是个谜。同时，虽然已有研究表明中性粒细胞在其发病过程中发挥着作用，可对于中性粒细胞在疾病进程中的生物学变化，尤其是蛋白质组层面的变化，科学家们还知之甚少。就好比在黑暗中摸索，虽然看到了一丝光亮（知道中性粒细胞有作用），但周围依旧迷雾重重（具体机制不明）。在这样的背景下，为了揭开白塞氏葡萄膜炎神秘的面纱，重庆医科大学附属第一医院眼科医学中心等机构的研究人员勇挑重担，开展了一项意义重大的研究。他们深入剖析中性粒细胞的蛋白质组，探寻其中隐藏的疾病奥秘。最终，研究成果发表在《Inflammation》杂志上，为我们了解白塞氏葡萄膜炎的发病机制带来了新的曙光。
研究人员在这项研究中主要运用了以下关键技术方法：一是从 9 名未系统使用皮质类固醇和其他免疫抑制剂至少 1 个月的活动期 BU 患者及 9 名年龄、性别匹配的健康对照者（HCs）中分离中性粒细胞；二是通过无标记定量蛋白质组学技术对中性粒细胞蛋白质进行定量分析；三是利用生物信息学方法，整合蛋白质组学数据和之前的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据进行深入分析。
下面让我们详细了解一下研究结果：
- 队列描述：研究人员对 18 名受试者的中性粒细胞蛋白质组进行分析，其中包括 9 名未用药的 BU 患者和 9 名健康对照者。详细记录了他们的人口统计学数据和临床表现，为后续研究奠定基础。
- 活动期 BU 患者中性粒细胞的蛋白质组分析：通过主成分分析（PCA）发现，BU 患者与健康对照者的中性粒细胞蛋白质组存在显著差异。进一步分析显示，患者中有 598 种蛋白质表达水平显著改变，其中 82 种上调，516 种下调。这些差异蛋白涉及急性炎症反应、中性粒细胞细胞外陷阱（NET）形成、先天免疫激活等过程，同时调节细胞内凋亡信号通路和核苷酸代谢的蛋白表达下降，表明 BU 患者中性粒细胞蛋白质组存在异常。
- BU 患者中性粒细胞蛋白质组的性别差异：对比男性和女性患者，发现男性患者上调的蛋白主要参与中性粒细胞介导的先天炎症反应，而下调的蛋白如 LMNB1 与细胞凋亡途径相关。KEGG 分析表明，男性患者中 NOD 样受体信号通路和 FcγR 介导的吞噬作用增强，而凋亡途径相对抑制；女性患者则在粘着斑和胆固醇代谢途径表现出相对增强。这揭示了 BU 患者中性粒细胞生物学功能存在显著的性别差异。
- BU 患者中性粒细胞性别特异性蛋白质组与 scRNA-seq 数据的整合分析：整合分析发现，在不同的中性粒细胞亚群中，如启动炎症、炎症、IFN-α 反应和 ROS 反应性中性粒细胞亚群，存在共享的差异表达蛋白（DEPs）和差异表达基因（DEGs）。男性患者的启动炎症和炎症中性粒细胞中炎症反应相关蛋白表达增加，而 ROS 反应性中性粒细胞中参与核糖核苷酸代谢和凋亡的蛋白表达下降。这表明不同性别患者中性粒细胞亚群功能存在差异，可能是导致 BU 性别差异的原因。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义非凡。一方面，首次揭示了 BU 患者中性粒细胞独特的蛋白质组特征，证实中性粒细胞过度活化，细胞外陷阱形成和急性炎症反应激活，同时凋亡途径受到抑制。另一方面，从蛋白质组学角度揭示了 BU 患者中性粒细胞功能的性别差异，男性患者炎症反应增强，凋亡抑制，而女性患者在某些血管保护和抗炎相关途径表现出优势。这些发现为深入理解白塞氏葡萄膜炎的发病机制和性别差异提供了关键线索，有助于未来开发更具针对性的治疗策略，改善患者的预后，让更多受白塞氏葡萄膜炎困扰的患者看到重获清晰视力的希望。
