编辑推荐：
在遗传检测中，意义未明变异（VUS）给患者和临床医生带来困扰。研究人员开展利用基因型和表型数据，借助机器学习进行群体规模变异分类的研究。结果显示该方法可改善变异分类、减少 VUS，对临床遗传诊断意义重大。
在遗传检测飞速发展的当下，遗传检测在遗传性疾病诊断中发挥着越来越重要的作用。然而，变异分类却成了其中的一大难题。意义未明变异（VUS）不断被发现，由于现有的证据和方法无法将其明确归类为致病性或良性变异，这让患者陷入对自身健康状况的担忧之中，也让临床医生在诊断和治疗时面临诸多不确定性 。就好比在迷雾中航行，没有明确的方向。虽然临床数据在结合其他证据时能有效减少 VUS，但由于数据的稀疏性、非特异性和噪声干扰，量化患者观察数据的价值困难重重，导致这些临床数据未能得到充分利用。
为了突破这一困境，来自国外多个机构的研究人员展开了深入研究。他们旨在探索能否通过一种机器学习方法，充分利用基因型和表型数据，改善变异分类，进而减少 VUS 的数量。这项研究成果发表在《Human Genetics》杂志上，为遗传检测领域带来了新的曙光。
研究人员在开展研究时，主要运用了以下几种关键技术方法：
- 建立临床变异模型（CVM）：该模型包含两个关键的二元分类步骤。通过分析大量临床数据，从患者检测申请表格中提取信息，将患者分为分子诊断组、对照组和不确定组。
- 利用大语言模型和机器学习算法：基于 Transformer 的大语言模型（Gatortron-S, UNFLP）经过在多种生物医学文本上的预训练，再通过课程学习在患者数据上进行微调，然后结合其他临床数据，训练 XGBoost 模型来生成患者得分。
- 构建贝叶斯模型：开发了定制的贝叶斯分层概率图模型（PGM），通过随机变分推理，结合患者得分和变异标签，推断变异的致病性得分。
下面来看看具体的研究结果：
- 研究人群和条件：研究纳入了 350 万接受临床遗传检测的患者，这些患者的基因型数据和临床信息被用于 CVM 的开发。其中，超过 280 万份检测申请表格包含自由文本，超过 230 万份包含至少一个 ICD - 10 代码。研究针对 1334 种独特的分子疾病条件构建了模型，涉及 1879 个独特基因。
- 患者得分和变异得分模型的区分性能：在患者得分模型中，最终的测试集上，所有患者得分模型的 AUROCtest中位数为 0.82，其中 728 个（54.5%）模型的 AUROCpatient≥0.8。在变异得分模型中，所有变异得分模型的 AUROCtest中位数为 0.89，595 个在患者得分和变异得分模型上都表现出高性能（AUROCpatient≥0.8 且 AUROCvariant≥0.8）。
- 对 VUS 分辨率的估计影响：在高性能模型中，5362 个 VUS 获得了高置信度的概率估计，这些估计可作为改善变异分类的新证据。这些变异在 200,174 名患者中被观察到，约占高性能模型中所有报告的 VUS 观察值的 23.4%，预计可使 VUS 观察值的中位数减少 15.7%。
- 基因水平参数估计示例 - LDLR：以 LDLR 基因的高性能单基因模型为例，研究展示了基因水平参数（致病率、推断外显率和推断拟表型）的后验估计，以及变异得分对额外高或低患者得分观察的敏感性。
- 正交验证：通过与基于进化序列保守性的深度学习模型（EVE）和基于分子功能数据的预测模型对比，CVM 的预测结果与之高度一致。对于 TSC2 基因，CVM 也能准确识别除特定外显子外的致病遗传变异。
- 专家驱动的临床验证和患者影响：研究人员选取了 17 个基因的 11 个模型进行进一步验证。经过专家手动审查，93%（13/14）预测为致病的变异和 95%（155/163）预测为良性的变异得到确认。将模型预测纳入 Sherloc 后，这 17 个基因共解决了 1006 个独特的 VUS，使每个遗传疾病的 VUS 报告减少率在 9 - 49% 之间，影响了近 45,000 名患者。
研究结论表明，这种可扩展的机器学习方法，通过利用此前未充分利用的临床数据，有效改善了变异分类，减少了 VUS 的数量。这一成果对临床实践意义重大，它能够为临床医生提供更准确的遗传检测结果解读，减少患者的焦虑和不确定性。例如，在遗传性疾病的诊断中，医生可以更明确地判断患者的患病风险，从而制定更精准的治疗和筛查方案。
不过，该研究也存在一定的局限性。对于具有复杂遗传学的分子疾病条件，如具有多种遗传模式或分子机制的基因 - 疾病关联，处理起来存在困难。此外，机器学习普遍面临的样本外变异风险，以及模型训练中可能存在的标签循环问题，也需要进一步关注和解决 。但总体而言，这项研究为遗传检测领域开辟了新的道路，为未来更精准的遗传诊断和治疗奠定了坚实的基础。
