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癌症严重威胁全球公共健康，免疫治疗效果却不尽人意，寻找新的预测生物标志物迫在眉睫。研究人员针对 ADCYAP1 展开泛癌分析，发现其与多种癌症预后及免疫治疗效果相关，有望成为膀胱癌等的预后生物标志物，为癌症研究和治疗开辟新方向。
在癌症治疗领域，免疫治疗的出现曾让人们看到了新的希望。然而，现实却有些残酷，尽管免疫治疗已应用多年，癌症患者的 5 年生存率依旧差强人意，多数患者对这些疗法的反应有限。这就好比在黑暗中摸索，人们急切地需要找到一盏明灯，而癌症生物标志物或许就是那关键的线索。此前，虽然已经有一些指标，像 PD-L1 表达、肿瘤突变负担（TMB）等与癌症免疫治疗（CIT）反应相关，但探索新的生物标志物仍然十分必要。
ADCYAP1 基因编码的腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP），广泛分布于中枢神经系统和外周器官。它在肿瘤的发生发展中扮演着复杂的角色，既可能促进肿瘤细胞生长，也能抑制其增殖，这使得针对 ADCYAP1 的癌症免疫治疗成为一个极具潜力的研究方向。但目前，ADCYAP1 与泛癌之间的关系还未被深入探究。
四川大学华西第二医院的研究人员 Xiaoyu Jing 和 Ying Deng 开展了一项针对 ADCYAP1 的研究。他们利用癌症基因组图谱（TCGA）和基因表达综合数据库（GEO）的数据，对 33 种不同癌症类型进行了全面的泛癌分析，涉及基因表达、改变、临床预后和免疫细胞浸润等多个方面。研究结果发表在《Discover Oncology》上，为癌症研究带来了新的曙光。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。首先，从 TCGA 数据库获取 33 种癌症类型的基因组和转录组数据，将表达谱转化为转录本每千碱基百万（TPM）格式并进行后续处理；同时从公共资源下载 6 个免疫治疗数据集，包括来自 GEO 数据库的相关数据等。接着，使用 R 软件及相关包进行数据归一化、基因表达差异分析等；运用 CIBERSORT - ABS 算法评估免疫细胞浸润水平；通过 Cox 回归分析、Kaplan - Meier（K - M）生存分析探究 ADCYAP1 与生存预后的关系。
研究结果
- 基因改变分析：研究发现 ADCYAP1 在多种肿瘤类型中存在变异，如膀胱癌（BLCA）、头颈部鳞状细胞癌（HNSC）等。其中子宫癌肉瘤（UCS）的变异频率最高，达 8%，且主要为拷贝数扩增。ADCYAP1 扩增与肿瘤患者不良预后相关，尤其是中位总生存期（mOS）缩短。
- 基因表达分析：ADCYAP1 mRNA 在不同癌症中的表达水平差异很大。间皮瘤（MESO）表达水平最高，葡萄膜黑色素瘤（UVM）最低。与正常组织相比，多数癌症组织中 ADCYAP1 表达降低，但在肾嫌色细胞癌（KICH）中表达升高。
- 生存预后分析：通过计算 ADCYAP1 评分进行总生存期（OS）分析，发现高 ADCYAP1 mRNA 水平在 BLCA、胃癌（STAD）和子宫内膜癌（UCEC）患者中与较差的 OS 相关；而在肾上腺皮质癌（ACC）、肾透明细胞癌（KIRC）和肝细胞癌（LIHC）中，高表达则与较长的 OS 相关。
- DNA 甲基化与生存预后分析：分析 DNA 甲基化标记 cg07376535 表达与 OS 的关系，发现其在不同肿瘤类型中的预后意义不同。在 ACC、KIRC 等肿瘤中，高 cg07376535 表达与不良 OS 相关；在 STAD 和 UCEC 中则与良好 OS 相关，且可作为这些癌症患者 OS 的预后因素。
- 免疫细胞浸润分析：ADCYAP1 表达与多种免疫细胞类型呈正相关，如 B 细胞、CD8+ T 细胞等，但在 KICH 中呈负相关。在多数癌症类型中，高 ADCYAP1 评分与增加的 CD8+ T 细胞比率相关。
- ADCYAP1 评分预测免疫治疗反应的潜力：对 6 个免疫治疗数据集分析发现，在 BLCA 患者中，高 ADCYAP1 表达患者的无进展生存期（mPFS）显著延长，提示其可能是 BLCA 中抗 PD - L1/PD - 1 治疗的有利指标，但在其他癌症和免疫治疗方案中，其预测作用不显著。
研究结论与讨论
这项研究首次对 ADCYAP1 进行全面泛癌分析，揭示了其在不同癌症中的多样特征。ADCYAP1 在多数癌症中主要呈下调状态，其与总生存期的相关性因癌症类型而异，DNA 甲基化状态也与不同癌症的预后相关。这些结果表明 ADCYAP1 可能是免疫治疗反应的潜在生物标志物，甚至可能作为免疫检查点基因，为癌症免疫治疗提供了新的研究方向。
然而，研究也存在一定局限性。研究主要依赖公共数据库的批量 RNA 测序数据，无法精确反映细胞类型特异性表达模式；生存分析数据来源有限，缺乏免疫检查点阻断（ICB）试验的预处理转录组数据。未来研究可借助单细胞 RNA 测序技术，进一步明确 ADCYAP1 在肿瘤微环境中的表达动态，同时开展更多包含预处理样本的 ICB 试验，以更全面评估 ADCYAP1 的预后和预测价值。
总体而言，该研究为理解 ADCYAP1 在肿瘤中的作用提供了重要依据，为后续探索其与肿瘤微环境的相互作用以及在膀胱癌免疫治疗中的应用奠定了基础，有望推动癌症治疗领域的进一步发展。
