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肝细胞癌（HCC）预后不佳，缺乏精准预测指标。研究人员探究跨膜 9 超家族蛋白成员 4（TM9SF4）在 HCC 中的作用。发现 TM9SF4 高表达与 HCC 不良预后相关，构建的列线图可提升预后预测准确性，为 HCC 诊疗提供新方向。
在癌症的世界里，肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是一个极为棘手的难题。它是全球第六大常见癌症 ，也是癌症相关死亡的第三大主因。手术虽然是治疗 HCC 的主要手段，但术后复发率高得惊人，5 年复发率可达 70%，5 年总生存率（Overall Survival，OS）仅在 25%-55% 之间徘徊。目前，HCC 的分子机制和发展过程依旧迷雾重重，传统的病理特征在精准预测 HCC 预后方面显得力不从心。因此，寻找新的生物标志物和分子靶点，就成为了攻克 HCC 诊断、治疗和预后难题的关键钥匙。
在这样的背景下，上海健康医学院附属嘉定区中心医院等机构的研究人员展开了深入研究。他们将目光聚焦在跨膜 9 超家族蛋白成员 4（Transmembrane 9 Superfamily Protein Member 4，TM9SF4）上，致力于探究它在 HCC 中扮演的角色。这项研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上，为 HCC 的研究带来了新的曙光。
研究人员开展此项研究运用了多种关键技术方法。一方面，利用癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）、基因型 - 组织表达（Genotype-Tissue Expression，GTEx）和国际癌症基因组联盟（International Cancer Genome Consortium，ICGC）数据库，分析 TM9SF4 在 HCC 及肿瘤组织中的差异表达。另一方面，通过对 87 对 HCC 临床标本进行免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）检测，进一步验证 TM9SF4 的表达模式和预后价值。同时，运用基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）来识别与 TM9SF4 相关的关键通路 。
下面来看看具体的研究结果：
- TM9SF4 在 HCC 中的表达：研究人员借助 TCGA 和 GTEx 数据库数据，发现 TM9SF4 在多种癌症中呈上调状态，HCC 也不例外。在 TCGA-LIHC 数据库的配对和非配对样本中，肿瘤组织的 TM9SF4 表达显著高于正常组织，这一结果在 ICGC-LIHC 队列中也得到了验证。临床标本的免疫组化检测同样证实，HCC 肿瘤组织中 TM9SF4 上调，且其诊断价值良好。
- TM9SF4 与临床特征的关联：依据 TM9SF4 表达的中位数，研究人员将 TCGA 队列中的患者分为高表达和低表达组。分析发现，较高的 T 分期、TNM 分期、甲胎蛋白（Alpha-Fetoprotein，AFP）水平以及较差的分化程度，都与更高的 TM9SF4 表达相关，女性患者的 TM9SF4 表达也高于男性。这表明 TM9SF4 表达或许会影响癌症的发展和转移。
- TM9SF4 在 HCC 中的预后价值：通过对多个 HCC 队列进行 Kaplan-Meier 生存分析，研究人员发现，无论是在 TCGA、ICGC 队列，还是临床队列中，TM9SF4 高表达的患者生存期明显短于低表达患者。单因素和多因素 Cox 回归分析显示，T 分期和 TM9SF4 表达是 HCC 独立的预后预测指标。
- TM9SF4 列线图的构建与验证：基于多因素 Cox 回归分析结果，研究人员整合 T 分期和 TM9SF4 表达构建了预测列线图。该列线图在预测 HCC 患者 OS 概率方面表现出色，在临床和 TCGA 队列中的验证结果也令人满意，具有临床应用价值。
- TM9SF4 在 HCC 中的潜在功能：研究人员利用 GSEA 分析发现，在 TM9SF4 高表达的患者中，包括 E2F 靶点、G2M 检查点和有丝分裂纺锤体等 13 条细胞周期相关通路显著激活。而且，TM9SF4 与细胞周期、DNA 复制和错配修复呈显著正相关，这意味着它可能通过影响这些过程来促进 HCC 肿瘤进展。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。研究证实了 TM9SF4 过表达与 HCC 不良预后相关，通过整合 TM9SF4 表达和临床病理特征构建的列线图，相较于单纯依靠临床病理特征，能更精准地预测 HCC 预后。同时，TM9SF4 上调与细胞周期、DNA 复制和修复的正相关关系，揭示了其在 HCC 发生发展中的致癌作用 。不过，该研究也存在一定局限性，如回顾性研究设计可能带来固有偏倚，还需前瞻性研究和体内外实验进一步验证。但总体而言，这项研究为 HCC 的预后预测和个体化管理提供了新的思路和潜在靶点，有望推动 HCC 诊疗领域的发展。
