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在直肠癌治疗中，局部晚期直肠腺癌患者近完全缓解（nCR）的管理颇具挑战。研究人员开展 “直肠癌非手术管理：监测‘近完全’缓解是否安全” 研究，发现超 50% nCR 患者非手术管理可保留器官且不牺牲短期肿瘤学结局，为临床治疗提供参考。
在直肠癌的治疗领域，局部晚期直肠腺癌患者的治疗一直是个难题。当患者出现近完全缓解（nCR）时，医生们面临着艰难的抉择。一方面，这些患者有可能进一步发展为完全缓解，这就为器官保留提供了机会；另一方面，对于接受总新辅助治疗（TNT）后达到 nCR 且进行非手术管理的患者，其长期肿瘤学结局的相关数据还不完善。在这样的背景下，临床医生在面对此类患者时，缺乏足够的依据来制定最佳治疗方案，容易出现过度治疗或治疗不足的情况。
为了解决这些问题，来自纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）外科结直肠服务部的研究人员开展了相关研究。他们进行了一项回顾性队列研究，探究对直肠癌 nCR 患者进行非手术管理的安全性及相关结局。研究发现，超过 50% 选择非手术管理的 nCR 患者实现了器官保留，且未牺牲短期肿瘤学结局。这一结果意义重大，为直肠癌 nCR 患者的治疗提供了新的思路和参考，在一定程度上为临床医生制定治疗方案提供了依据 ，也让患者在治疗过程中有了更多的选择。该研究成果发表在《Annals of Surgical Oncology》上。
研究人员在开展此项研究时，主要采用了回顾性队列研究方法。他们从 255 例接受 TNT（包括短程诱导放疗 5×5 Gy 和基于奥沙利铂的巩固化疗）的患者中，筛选出 71 例 nCR 患者。通过对这些患者的病历资料进行详细分析，观察其疾病进展、生存情况等指标，从而得出相关结论。
近完全缓解的诊断挑战
研究中，nCR 的诊断存在一定困难。在 Zivanov 等人的研究里，28%（71/255）的患者被诊断为 nCR。多数患者（92%，56/61）通过内镜检查确诊，而在直肠 MRI 检查中发现疾病证据的患者较少（46%，28/61） ，仅有 38%（23/61）的患者两种检查结果一致。这表明目前对 nCR 的识别及对不一致检查结果的评估有待进一步研究。由于准确的直肠癌分期仍在研究中，缺乏对 nCR 识别及后续决策的有力研究，可能导致医生在关键治疗节点误诊患者，出现过度治疗或治疗不足的情况。此外，重新分期是非手术治疗方法的关键要素，因此规范肿瘤反应评估十分重要。虽然反应判断依赖于外科医生的经验和实践环境，但使用如纪念斯隆凯特琳肿瘤退缩模式等工具，有助于准确诊断，并便于在不同研究间比较肿瘤反应数据。
肿瘤反应的演变
传统肿瘤学原则认为，新辅助治疗后有残留疾病的患者需要进行肿瘤切除以防止复发。但后续研究发现，放化疗后肿瘤反应会随时间变化。TIMING 试验表明，增加放化疗与重新分期之间的间隔（增加化疗周期），病理完全缓解率会提高。OPRA 试验中，TNT 后首次重新分期为 nCR 的患者，再给予 8（±4）周时间，肿瘤反应改善效果良好，83% 的 nCR 患者进入 “观察等待（WW）” 阶段。Zivanov 等人的研究中，86%（61/71）的 nCR 患者进入非手术监测方案并进行数月监测，以观察肿瘤反应演变。这些结果都强调了放化疗后给予额外时间促进肿瘤反应演变的益处，但也凸显出确定最佳间隔时间的重要性，即在不影响肿瘤学结局的前提下，最大化肿瘤反应。
在 Zivanov 等人的研究中，对 nCR 患者肿瘤反应演变的自然过程记录详细。nCR 转变为临床完全缓解（cCR）的患者（64%，39/61），从首次重新分期到转变的中位时间为 3.2 个月（IQR 2.4 - 6.2 个月） ，36 例持续 cCR 的患者在中位随访 27.1 个月内未出现肿瘤再生长。相反，41%（25/61）的患者未达到持续 cCR，其中 19 例患者持续 nCR，6 例患者最初转变为 cCR，但在重新分期后的中位时间 5.7 个月（IQR 3.2 - 8.2 个月）出现局部再生长。由此可见，nCR 的演变大致可分为三类：真正的完全缓解（演变为持续 cCR）、短暂的完全缓解（cCR 后出现再生长）、持续的 nCR（良好反应但不再进一步演变）。这些类别在 3 - 8 个月内通常会显现（本研究中最长为 17.5 个月）。而且，不同类别的肿瘤反应呈现出特定趋势，如出现局部再生长的患者 2 年无病生存率（DFS）较低；在监测过程中，真正的反应者比短暂反应者或持续 nCR 患者的局部再生长率更低。这些数据有助于确定 nCR 监测的最佳时间窗口，未来研究可探索对于特定患者，在肿瘤反应窗口之后进行强化治疗的可行性。
不同研究结果对比
尽管不同研究结果的比较存在局限性，但 Zivanov 等人的研究发现，其 2 年 DFS（79%）和 2 年总生存期（OS，93%）略高于 OPRA 试验中 nCR 队列的 3 年 DFS 和 3 年 OS。Zivanov 等人研究中 nCR 患者 2 年局部再生长风险为 45%（OPRA 试验中 2 年为 49%） ，2 年器官保留率为 58%，高于 OPRA 试验中 nCR 患者的 3 年器官保留率（40%）。这些数据反映了新辅助治疗后达到 nCR 并获得器官保留机会的患者的肿瘤学安全性基准数据，但显然还需要更多前瞻性的 3 年和 5 年随访数据。
局部再生长患者的治疗结局
在 nCR 后出现局部再生长的患者中，84%（21/25）接受了挽救性全直肠系膜切除术（TME）。值得注意的是，这些患者均未达到病理完全缓解。部分患者出现局部复发、远处转移等不良结局，还有 4 例接受挽救性 TME 的 nCR 患者死亡，其中 3 例死于远处转移的后遗症。不过，这些结果只是描述性的，无法得出具有统计学意义的结论，因此需要进一步研究 nCR 患者最终接受挽救性 TME 的结局，以便在这类患者中安全地尝试器官保留。
患者偏好的重要性
nCR 患者非手术管理的选择引发了关于患者偏好的重要问题。向 nCR 患者告知非手术方法的风险和益处，对于共同决策至关重要。本研究为临床医生在为 nCR 患者提供咨询时提供了更多讨论数据。了解患者的价值观，比如器官保留与根治性切除（尽管存在一定复发风险）相比，对患者而言哪个更重要，对于指导未来考虑患者意见的研究至关重要。
研究的局限性与展望
本研究的一个潜在局限性是在 TNT 中使用了短程放疗（SCRT）。有数据显示，与长程放疗（LCRT）相比，TNT 背景下的 SCRT 局部再生长和复发率更高。因此，本研究报告的 nCR 监测数据可能并不完全适用于当前采用 LCRT 方法的直肠癌试验，这可能是由于包含 SCRT 和 LCRT 的 TNT 方案在肿瘤反应和达到 cCR 后的再生长率方面存在差异。然而，本研究结果为前瞻性扩展 SCRT 方法提供了参考。目前多项试验正在研究 TNT 中 SCRT 的应用，德国试验（NCT02363374）正在对 TNT 方案中 SCRT 与 LCRT 进行随机对照试验。未来对接受监测的 nCR 患者的研究，还可整合新兴技术，如循环肿瘤 DNA（ctDNA）分析，以检测微小残留疾病，并针对持续 nCR 患者采用强化治疗策略，如局部近距离放疗或强化化疗。
综上所述，Zivanov 等人的研究强调了 TNT 后达到 nCR 患者非手术管理的重要考量因素。该研究凸显了在广泛采用非手术治疗方法之前，需要从多个方面进行研究，包括规范肿瘤反应标准，以及对 nCR 患者的肿瘤学结局进行更长期的随访。这不仅为当前直肠癌治疗提供了重要参考，也为未来相关研究指明了方向，有望推动直肠癌治疗领域取得更大的进展。
