ApoM-bound S1P 调控内皮 S1PR1：治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的新希望

新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）是全球视力丧失的主要原因，当前抗血管内皮生长因子（VEGF）疗法存在诸多局限。研究人员探究循环中载脂蛋白 M（ApoM）结合的鞘氨醇 - 1 - 磷酸（S1P）对 nAMD 的作用，发现其可抑制脉络膜新生血管（CNV）和血管渗漏，为 nAMD 治疗提供新策略。

　　在眼科疾病的研究领域，年龄相关性黄斑变性（AMD）逐渐成为老年人视力丧失的 “头号杀手”，其中新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）更是 “罪魁祸首”。nAMD 患者的脉络膜血管会出现病理性新生血管和渗漏，进而引发视网膜水肿、出血以及视网膜下瘢痕，最终导致患者视力严重受损甚至失明。目前，临床上治疗 nAMD 的主要手段是反复眼内注射血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。然而，这种治疗方法并非 “万能药”，部分患者不仅疗效不佳，还可能因频繁注射产生不良反应，因此，寻找新的治疗靶点迫在眉睫。

在这样的背景下，来自波士顿儿童医院血管生物学项目、哈佛医学院等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦于鞘氨醇 - 1 - 磷酸（S1P）及其相关通路，旨在探究其在 nAMD 治疗中的潜在作用。该研究成果发表在《Angiogenesis》杂志上，为 nAMD 的治疗带来了新的曙光。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，利用多种基因工程小鼠模型，如 ApoM 基因敲除（Apom^-/-）、转基因（Apom^TG）小鼠，以及内皮细胞特异性 S1PR1 基因敲除（S1pr1 ECKO）和过表达（S1pr1 ECTG）小鼠，来研究基因变化对脉络膜新生血管（CNV）的影响；其次，构建激光诱导的 CNV 小鼠模型模拟人类 nAMD；此外，通过血浆样本分析，如运用 UHPLC - MS/MS 技术测量血浆中 S1P 水平，结合免疫印迹分析检测 ApoM 蛋白含量，深入探究相关机制。同时，研究中还使用了人类研究队列，借助英国生物银行（UK Biobank）的数据，分析血浆 ApoM 水平与脉络膜和视网膜疾病的关系。

研究结果如下：

1. 低血清 ApoM 水平与人类脉络膜和视网膜疾病的关联：研究人员借助基于英国生物银行数据开发的工具，对约 50,000 人的数据进行分析，发现血浆 ApoM 水平与脉络膜和视网膜疾病（包括 nAMD）的患病率及发病率均呈负相关。这表明血浆 ApoM 水平降低可能会增加 nAMD 的发病风险。
2. ApoM 和 S1PR1 对激光诱导的 CNV 的影响：在激光诱导的 CNV 小鼠模型实验中，Apom^-/-小鼠的新生血管病变面积比同窝对照小鼠更大，且病变中的内皮细胞数量增多；而 Apom^TG小鼠由于循环中 S1P 水平较高，其 CNV 病变面积则较小。同时，内皮细胞特异性 S1PR1 基因敲除的 S1pr1 ECKO 小鼠 CNV 病变增大，S1PR1 过表达的 S1pr1 ECTG 小鼠 CNV 病变显著减小。这一系列实验结果表明，ApoM 结合的循环 S1P 可激活内皮 S1PR1，从而抑制激光光凝后的病理性新生血管形成。
3. 系统给药 ApoM - Fc 的作用：研究人员使用工程化的 S1P 伴侣蛋白 ApoM - Fc 进行实验。无论是腹腔注射还是皮下注射 ApoM - Fc，都能有效提高血浆 S1P 水平，并显著减小激光诱导的 CNV 病变面积。而且，ApoM - Fc 在抑制 CNV 方面的效果与抗 VEGF 抗体相当，二者联合使用并未产生额外的抑制效果。在血管渗漏方面，ApoM - Fc、抗 VEGF 单独治疗以及联合治疗均能显著抑制血管渗漏，但联合治疗同样未显示出更强的效果。进一步实验发现，ApoM - Fc 能够直接拮抗 VEGF 诱导的血管渗漏，而非 S1P 结合突变体 ApoM - TM 则无此作用，这说明 ApoM - Fc 通过对抗 VEGF 的作用来抑制脉络膜新生血管和血管通透性。

在研究结论和讨论部分，研究表明 ApoM 结合的 S1P 通过激活内皮 S1PR1，在抑制 nAMD 相关的血管渗漏和血管增殖方面发挥着重要作用。虽然激光诱导的小鼠 CNV 模型无法完全模拟人类 nAMD 的复杂过程，但该研究通过基因敲除和过表达模型，以及 ApoM - Fc 的系统给药实验，充分证明了调节循环中 ApoM 结合的 S1P 对内皮 S1PR1 的作用，为 nAMD 的治疗提供了一种全新的策略。

不过，该研究也存在一定的局限性。例如，未对 S1P 在炎症细胞上的作用进行分析，ApoM - Fc 可能激活免疫细胞上的 S1PR2 和 / 或 S1PR3，引发炎症信号增强和视网膜色素上皮 / 脉络膜纤维化等病理事件，这需要在后续研究中进一步探索。此外，ApoM - Fc 给药后的疗效持久性和剂量反应关系也有待在更合适的 nAMD 临床前模型中确定。

尽管如此，ApoM - Fc 具有诸多优势，如系统稳定性高，能特异性激活 S1PR1 且不影响淋巴细胞迁移。如果在人体中证实有效，与目前的抗 VEGF 眼内注射治疗相比，皮下注射 ApoM - Fc 可能具有显著优势。而且，ApoM - Fc 治疗不会干扰 VEGF 受体信号传导，对于对抗 VEGF 治疗反应不完全的患者，ApoM - Fc 可能是一种极具吸引力的替代疗法。总之，该研究为 nAMD 的治疗开辟了新的方向，未来需要进一步研究以确定其在临床应用中的潜力和最佳治疗方案。