编辑推荐：
这篇综述聚焦多发性硬化症（MS），探讨电子显微镜（EM）在其研究中的应用。文中阐述了 MS 的发病机制、病理特征，总结了 EM 对 MS 病理研究的贡献，介绍了先进 EM 技术的潜力，为深入理解 MS 病理和开发疗法提供了重要参考。
MS 发病机制
多发性硬化症（MS）是中枢神经系统（CNS）的慢性疾病，主要病理为炎症、脱髓鞘、神经元功能障碍及最终丧失。临床症状多在 20 - 40 岁出现，女性发病率较高，疾病进程和症状多样，常见类型有复发缓解型 MS（RRMS）、继发进展型 MS（SPMS）和原发进展型 MS（PPMS） 。目前治疗多基于免疫调节，但无法有效预防或阻止疾病进展。
MS 病变起始、发展和进展的潜在机制尚不清楚，现有外部 - 内部和内部 - 外部两种假设，且遗传和环境因素均有影响。炎症可能触发一系列事件，最终导致神经退行性变。体外和 “组学” 研究虽有一定发现，但细胞培养和动物模型不能完全反映人类疾病生物学，对个体神经元和神经胶质细胞形态及超微结构的了解也很有限。
MS 病变异质性
髓鞘对神经冲动传导和轴突维持至关重要，MS 中少突胶质细胞和髓鞘的丧失会损害这些功能。MS 的病理生理特征不仅包括脱髓鞘病变的形成，还涉及炎症和神经退行性变。脱髓鞘后，多种细胞和因子参与其中，炎症反应与再髓鞘化过程密切相关，不当的炎症反应可能阻碍慢性 MS 病变中基于少突胶质前体细胞（OPCs）的再髓鞘化，但多数 MS 病变中仍存在再髓鞘化区域。
MS 病变在白质（WM）和灰质（GM）存在差异。WM 病变根据炎症和脱髓鞘程度分为多种类型，GM 病变则根据位置分类。WM 和 GM 病变在免疫浸润、OPC 数量、星形胶质细胞增生和再髓鞘化程度等方面均有不同，这些差异可能与胶质细胞数量和区域多样性有关。此外，每种 WM MS 病变类型内部也存在异质性。
非脱髓鞘 MS 组织中受影响的生物学过程
在 MS 患者非脱髓鞘区域，即正常表现的白质（NAWM）和灰质（NAGM），已出现生物学过程的细微变化。MRI 研究显示 NAWM 和 NAGM 存在异常，包括血脑屏障（BBB）通透性改变、抑制性突触数量减少、小胶质细胞激活增加、星形胶质细胞增殖以及蛋白质氧化增加等。NAWM 和 NAGM 的髓鞘组成和结构也有变化，确定这些变化的意义具有挑战性，对 NAWM 和 NAGM 超微结构的分析有助于了解病理机制。
EM 对当前理解 MS 病理的贡献
早期 EM 研究描述了 MS 病变中髓鞘、少突胶质细胞、轴突和星形胶质细胞的特征，但多为描述性且样本量小。由于 MS 研究中活检材料稀缺，多使用尸检组织，需考虑死后延迟等因素对超微结构的影响，同时要区分正常衰老和 MS 导致的变化。EM 分析揭示或证实了正常表现组织和 MS 病变中细胞类型特异性和分子超微结构特征。
MS 中髓鞘病理的超微结构特征
髓鞘在结构上是多层双磷脂双层，EM 可清晰显示其结构。在 MS 中，脱髓鞘起始时少突胶质细胞数量减少，同时有血管周围炎症细胞出现。EM 观察到 MS 病变中存在髓鞘折叠、水泡形成等早期变化，这些变化可能先于广泛脱髓鞘，且与轴突损伤无关。微胶质细胞和星形胶质细胞在 MS 发病早期也有重要作用。再髓鞘化是髓鞘的自发再生过程，通过 EM 测定 g - 比值是评估再髓鞘化的可靠方法。在 MS 中，再髓鞘化可能失败，现有研究对再髓鞘化区域的特征和机制仍需进一步探索。
MS 中神经元病理的超微结构特征
神经元是 CNS 的基本功能单位，神经元病理，尤其是轴突变性，与 MS 的不可逆临床残疾相关。在无脱髓鞘情况下，已可观察到轴突的细微病理变化，如轴突肿胀、细胞器积累等，这些变化可能由多种原因引起，且线粒体功能障碍在轴突变性中起重要作用。在 MS 中，突触密度降低，尤其是抑制性突触，这可能由炎症导致，对突触超微结构的分析有助于了解其功能变化和病理机制。
MS 中 BBB 病理的超微结构特征
BBB 对维持大脑内环境稳定至关重要，在 MS 发病中起重要作用。早期 MS 中，BBB 受损，外周免疫细胞进入 CNS；疾病进展时，BBB 通透性改变。EM 可观察到 MS 脑组织中神经血管单元的形态改变和炎症细胞浸润，动物模型研究也表明脱髓鞘和 / 或炎症可诱导 BBB 超微结构变化，但对人类的研究仍有限。
近期 EM 技术进展及其研究 MS 组织的潜力
EM 技术不断发展，透射电子显微镜（TEM）和扫描电子显微镜（SEM）是主要类型，基于 TEM 和 SEM 的体积 EM 方法可获取组织的体积信息。此外，电子能量损失谱（EELS）和能量色散 X 射线光谱（EDX）可测量样本元素组成，免疫标记（immunoEM）和相关光电子显微镜（CLEM）可定位特定分子。这些技术的发展和结合应用，有助于更深入地了解 MS 病理。
结论
EM 研究对了解 MS 病理有重要意义，随着技术发展将继续发挥作用。目前 MS 病理的分子机制仍不明确，先进 EM 技术有助于揭示这些机制。虽然 MS 研究已取得一定进展，但仍有许多未知，EM 研究的进步有望推动对 MS 神经病理学的理解，为治疗提供新的思路和靶点。
