EcoHIV感染模式依赖的可卡因寻求行为与神经免疫反应：雄性小鼠暴露模式的关键调控作用

本研究通过EcoHIV小鼠模型，系统探究了慢性HIV感染对不同可卡因暴露模式（每日vs间歇）诱导的渴求孵育效应及神经免疫应答的影响。发现EcoHIV感染会增强每日暴露组的可卡因条件位置偏好(CPP)，但逆转间歇暴露组的戒断时间效应；同时揭示mPFC区CX3CL1-GluA1和NAc区GluN2A表达与行为的相关性，为HIV合并药物成瘾的精准干预提供新靶点。

　　

在全球公共卫生领域，可卡因使用障碍(CUD)和人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的共病现象持续构成严峻挑战。特别值得注意的是，HIV感染者中药物滥用率显著高于普通人群，而可卡因等精神兴奋剂又会通过促进病毒复制、加剧神经毒性等方式恶化HIV病理进程。更令人担忧的是，长期戒断后出现的"渴求孵育"现象——即药物寻求行为随戒断时间延长而增强——在HIV感染者中的特征尚未阐明。这种认知空白严重阻碍了针对该人群的有效干预策略开发。为此，Drexel University的研究团队在《Addiction Neuroscience》发表创新性研究，利用EcoHIV小鼠模型首次系统解析了可卡因暴露模式如何调控HIV感染背景下的神经行为与免疫应答。

研究采用EcoHIV慢性感染雄性C57BL/6J小鼠，通过两种条件位置偏好(CPP)范式（每日上下午配对注射的"每日暴露"与隔日注射的"间歇暴露"）建立可卡因关联记忆，随后检测1天(1d ABS)或21天(21d ABS)戒断后的行为学变化。关键技术包括：通过PCR定量脾脏HIV-1长末端重复序列(LTR)DNA验证感染状态；Western blot分析前额叶皮层(mPFC)和伏隔核(NAc)的CX3CL1-CX3CR1信号分子及AMPA/NMDA受体亚基表达；32重细胞因子芯片检测血浆免疫标志物。

每日可卡因暴露增强渴求孵育效应
行为分析显示，每日暴露组小鼠在21d ABS时表现出典型的CPP孵育现象，而EcoHIV感染进一步放大该效应。运动轨迹分析揭示EcoHIV小鼠在第3-4次可卡因配对时出现显著的运动敏化，提示HIV蛋白可能通过多巴胺能系统调控药物敏感性。

间歇暴露引发HIV特异性行为逆转
令人意外的是，间歇暴露组EcoHIV小鼠在1d ABS时CPP反应最强，21d ABS时反而减弱，与对照组趋势相反。这种"时间反转"效应提示HIV感染可能重塑不同暴露模式下的神经适应性机制。

脾脏病毒载量呈现暴露模式依赖性
分子检测发现每日暴露组1d ABS小鼠脾脏HIV-1 LTR DNA水平显著高于其他组，表明连续可卡因暴露可能通过NF-κB等通路激活病毒转录。这为临床观察到的药物滥用加速HIV进展提供了机制解释。

前额叶神经免疫调控网络特征
虽然各组间mPFC蛋白表达无整体差异，但sham小鼠的CX3CL1和GluA1表达与CPP强度呈正相关，且GluA1关联性仅在21d ABS时显现。这种时间特异性关联提示正常生理状态下，突触可塑性（如AMPA受体 trafficking）可能驱动戒断后期的渴求增强，而HIV感染可能破坏这一过程。

伏隔核谷氨酸受体行为相关性
NAc区GluN2A表达与sham小鼠CPP评分显著正相关，符合既往研究认为GluN2A拮抗剂可抑制药物寻求行为的发现。这种关联在EcoHIV组消失，暗示HIV可能通过改变NMDA受体亚基组成影响突触功能。

外周免疫标志物动态变化
血浆检测显示每日暴露组1d ABS时粒细胞集落刺激因子(G-CSF)显著降低，而间歇暴露组白细胞介素5(IL-5)在急性戒断期受抑。这些模式特异性免疫特征可能反映不同暴露 regimen 对造血系统和Th2免疫平衡的差异化影响。

这项研究首次阐明可卡因暴露模式是调控HIV相关神经行为适应的关键变量。其重要意义在于：首先，临床启示HIV感染者的药物干预需考虑用药史特征；其次，发现mPFC CX3CL1-GluA1轴和NAc GluN2A可能是HIV合并CUD的特异性治疗靶点；最后，建立EcoHIV模型作为研究神经免疫与成瘾交互作用的有力工具。未来研究可拓展至雌性动物、更精细的戒断时间点分析，并探索病毒载量与神经适应的剂量效应关系。这些发现为开发针对HIV感染者药物成瘾的个性化治疗方案奠定了重要理论基础。