免疫激活型微球通过阻断腺苷A2A受体增强肝细胞癌化疗栓塞疗效

针对肝细胞癌（HCC）经导管动脉化疗栓塞（TACE）后腺苷（ADO）通路介导的免疫抑制问题，研究人员开发了共载阿霉素（DOX）和A2AR拮抗剂SCH-58261的明胶微球（SLNP-SCH/DOX@MS）。该微球可实现肿瘤血管完全栓塞，并持续释放药物30天，显著增强免疫原性细胞死亡（ICD）效应，逆转树突细胞功能障碍和CD8+ T细胞耗竭，为HCC治疗提供协同免疫调控新策略。

　　

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第二大原因，多数患者确诊时已失去手术机会。经导管动脉化疗栓塞（TACE）作为不可切除HCC的一线疗法，通过栓塞肿瘤供血动脉和局部化疗诱导肿瘤细胞直接死亡及免疫原性细胞死亡（ICD）。然而，TACE触发的快速凋亡会释放大量ATP，经肿瘤微环境（TME）中高表达的CD39/CD73水解为腺苷（ADO），通过A2AR信号通路导致免疫抑制，限制ICD疗效。这一矛盾成为TACE治疗失败的关键瓶颈。

为解决这一问题，国内某研究团队在《Acta Biomaterialia》发表研究，设计了一种共载阿霉素（DOX）和A2AR拮抗剂SCH-58261的明胶微球（SLNP-SCH/DOX@MS）。该微球通过乳化交联法制备，平均粒径49±13 μm，可实现肿瘤血管完全栓塞。其中，疏水性SCH-58261通过固体脂质纳米粒（SLNP）负载以提升溶解度，与DOX协同释放超过30天。

关键技术方法
研究采用溶剂扩散法制备SCH-58261负载的SLNP，通过乳化交联构建微球；通过体外释放实验、流式细胞术评估药物释放与免疫细胞功能；建立HCC小鼠模型验证微球的栓塞效果及免疫调节作用。

研究结果

1. 微球制备与表征
SLNP-SCH粒径为150 nm，表面电位-26 mV，包封率达92%。微球呈规则球形，DOX和SCH-58261的30天累积释放率分别为85%和78%。

2. 增强ICD与免疫激活
SLNP-SCH/DOX@MS显著增加HCC细胞凋亡，并促进CRT暴露、ATP和HMGB1释放。体外实验显示，该微球促进树突细胞（DC）成熟（CD86⁺比例提升2.1倍）及抗原提呈能力。

3. 逆转免疫抑制
在HCC小鼠模型中，微球治疗组肿瘤体积减少68%，且ADO水平下降54%。SCH-58261通过竞争性结合A2AR，阻断ADO对CD8⁺ T细胞的抑制作用，其浸润量增加3.3倍。

结论与意义
该研究首次将A2AR阻断策略整合至TACE栓塞材料中，通过SLNP-SCH/DOX@MS同步实现血管栓塞、化疗杀伤和免疫微环境重塑。其创新性体现在：

1. 解决传统微球栓塞不完全和免疫抑制的双重缺陷；
2. 通过SLNP技术克服疏水性药物递送难题；
3. 为“栓塞-化疗-免疫”三联疗法提供临床转化路径。研究为改善HCC患者预后提供了兼具精准递送和免疫调控功能的新型治疗工具。