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复发性流产（RSA）病因复杂，近半数病因不明。研究人员围绕 RSA 中滋养层细胞功能调节展开研究，发现 RSA 绒毛组织中烟酰胺 N - 甲基转移酶（NNMT）水平显著降低，其下调会抑制滋养层细胞功能，该研究为 RSA 治疗提供新靶点。
论文解读
在生育的舞台上，复发性流产（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）就像一场可怕的风暴，无情地袭击着众多渴望成为母亲的女性。RSA 指的是在妊娠 20 周前发生两次或更多次的自然流产，它影响着大约 1% - 5% 的育龄女性。其病因极为复杂，遗传、解剖、内分泌、感染、免疫等因素都可能牵涉其中，但令人无奈的是，约半数的 RSA 病例找不到明确病因，这使得无数家庭陷入痛苦与迷茫，也给生殖医学领域带来了巨大挑战。
在妊娠早期，胎盘的形成至关重要，而滋养层细胞则是这场 “生命构建之旅” 中的关键角色。它们会分化为绒毛滋养层细胞和绒毛外滋养层细胞（Extravillous Trophoblasts，EVTs）。绒毛滋养层细胞包含合体滋养层细胞（Syncytiotrophoblasts，STBs）和细胞滋养层细胞（Cytotrophoblasts，CTBs），主要负责母胎界面的营养交换；EVTs 则从锚定绒毛的 CTBs 分化而来，它们像勇敢的 “开拓者”，积极侵入蜕膜，参与子宫螺旋动脉的重塑。一旦 EVT 的侵袭功能受损，就可能导致胎盘形成异常，进而引发包括 RSA 在内的一系列妊娠并发症。所以，深入了解滋养层细胞的功能调节机制，成为了攻克 RSA 难题的关键。
烟酰胺 N - 甲基转移酶（Nicotinamide N-Methyltransferase，NNMT），这个在肥胖、癌症领域备受关注的 “明星分子”，在女性生殖方面也逐渐崭露头角。它能将烟酰胺甲基化为 1 - 甲基烟酰胺，在肥胖个体的脂肪组织中高表达，与胰岛素抵抗和代谢功能障碍密切相关，在多种癌症中也呈现高表达，助力肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。此前研究发现，在人类子宫内膜中，NNMT 在促性腺激素刺激周期中表达上调，暗示其与胚胎着床有关，而且它在人胎盘中也有表达，但在滋养层细胞生物学中的具体作用仍是个谜。
为了揭开这个谜题，来自江西省妇幼保健院等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们的研究成果发表在《Cellular Signalling》杂志上，为 RSA 的研究开辟了新方向。
研究人员在探索过程中运用了多种关键技术方法。他们收集了临床样本，其中包括 30 例 RSA 患者和 30 例正常妊娠女性的孕早期胎盘绒毛组织，这些样本成为研究的宝贵 “素材”。同时，借助体外 HTR-8/SVneo 细胞模型模拟滋养层细胞的生理环境，以及体内流产小鼠模型，从不同层面观察相关指标变化。通过 RT-qPCR、Western blot 和免疫组化（IHC）等实验技术，对 NNMT 等关键分子的表达水平进行检测分析 。
下面来看看研究的具体结果：
- NNMT 在 RSA 患者胎盘组织中下调：研究人员收集样本后，通过 RT-qPCR、Western blot 和 IHC 检测发现，与正常妊娠相比，RSA 患者胎盘绒毛组织中 NNMT 的 mRNA 和蛋白质水平均显著下调，这一发现为后续研究指明了方向。
- NNMT 敲低影响滋养层细胞功能：体外实验中，研究人员对 HTR-8/SVneo 细胞进行 NNMT 敲低处理，结果发现滋养层细胞的增殖、迁移和侵袭能力均受到抑制。这表明 NNMT 在维持滋养层细胞正常功能方面发挥着重要作用。
- NNMT 敲低增加体内胚胎吸收率：在体内实验中，利用流产小鼠模型，研究人员观察到敲低 NNMT 后，小鼠的胚胎吸收率明显增加。这进一步证实了 NNMT 对妊娠结局有着重要影响。
- FOXA1 是 NNMT 的上游转录调节因子：研究人员深入挖掘发现，叉头盒蛋白 A1（Forkhead Box Protein A1，FOXA1）是 NNMT 的转录调节因子，且在 RSA 绒毛组织中 FOXA1 也呈下调状态。这揭示了 NNMT 表达下调的上游调控机制。
- NNMT 下调影响 COMP/CD36/ERK1/2 通路：机制研究表明，NNMT 下调会导致甲基供体 S - 腺苷甲硫氨酸积累，进而促进组蛋白 H3 赖氨酸 27 的甲基化，这种表观遗传修饰抑制了软骨寡聚基质蛋白（Cartilage Oligomeric Matrix Protein，COMP）的表达。COMP 表达降低又会影响其与 CD36 受体的结合，使得 ERK1/2 通路无法正常激活，最终影响滋养层细胞功能。
综合研究结果和讨论部分，该研究意义重大。它首次揭示了 NNMT 在母胎界面的关键作用，明确了 FOXA1/NNMT/COMP/CD36/ERK1/2 这一全新的信号通路在 RSA 发病机制中的重要地位。这不仅为深入理解 RSA 的发病机制提供了新的视角，更为开发针对 RSA 的靶向治疗策略奠定了坚实基础，有望为那些饱受 RSA 困扰的女性带来新的希望，改善她们的生殖结局，推动生殖医学领域向前迈出重要一步。
