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青光眼是不可逆致盲的常见眼病，其病理基础涉及视网膜神经节细胞（RGCs）凋亡等。研究人员探究 SIRT6 激活剂 MDL800 对实验性青光眼中小胶质细胞极化的影响。结果显示 MDL800 可促进 M1 向 M2 极化，减少 RGCs 凋亡，为青光眼治疗带来新方向。
青光眼，这个悄然潜伏的 “视力杀手”，在全球范围内肆虐，无情地剥夺着无数人的光明。据统计，超过 9000 万人正深受其害。青光眼引发的视神经损伤是不可逆的，视网膜神经节细胞（RGCs）的凋亡和轴突变性是其主要病理特征。当前，降低眼内压（IOP）是青光眼的主要治疗手段，但即便眼内压得到控制，仍有不少患者的视野在不断缩小，视力持续下降，这背后的原因就是 RGCs 仍在持续死亡。近年来，科研人员发现，视网膜中小胶质细胞介导的神经炎症在青光眼 RGCs 的渐进性损失中扮演着关键角色。在正常情况下，小胶质细胞如同安静的卫士，处于休息状态，守护着视网膜。然而，一旦青光眼发生，它们就像被唤醒的战士，迅速活化，形态也从分支状变为 “阿米巴样”，并大量增殖、迁移，释放各种细胞因子，介导炎症反应。这些活化的小胶质细胞有两种截然不同的表型：促炎的 M1 型和抗炎的 M2 型。M1 型小胶质细胞会释放大量炎症和细胞毒性因子，对 RGCs 造成严重伤害；而 M2 型则能分泌抗炎因子、生长因子和神经营养因子，保护神经元。所以，调控小胶质细胞从 M1 型向 M2 型极化，成为了延缓青光眼性视神经病变的关键。
与此同时，科学家们还发现 SIRT6 与小胶质细胞极化之间存在着千丝万缕的联系。SIRT6 是 NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶 Sirtuin 家族的一员，广泛存在于哺乳动物组织中，参与 DNA 损伤修复、免疫反应等众多重要生命过程。在一些中枢神经系统疾病引发的神经炎症中，SIRT6 能抑制小胶质细胞的活化，促进神经元的存活。但 SIRT6 是否参与青光眼视网膜小胶质细胞极化的调控，此前却无人知晓。而小分子化合物 MDL800 作为 SIRT6 的特异性激动剂，能增强 SIRT6 的催化活性，在肿瘤治疗等领域展现出一定潜力。那么，它能否在青光眼治疗中发挥作用呢？
为了解开这些谜题，来自国内的研究人员开展了一系列研究。他们利用脂多糖（LPS）诱导的 BV2 小胶质细胞炎症模型和眼内高压（OHT）大鼠模型进行实验。研究结果意义重大，为青光眼的治疗带来了新的曙光。该研究成果发表在《Cellular Signalling》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法。细胞实验方面，培养 BV2 小鼠小胶质细胞系，用 LPS 诱导炎症反应模拟青光眼中小胶质细胞的活化状态；动物实验则构建 OHT 大鼠模型，模拟青光眼的病理过程。此外，还建立了 BV2 细胞与视网膜前体细胞 R28 的共培养体系，以探究 MDL800 对细胞间相互作用的影响 。
下面来详细看看研究结果：
- MDL800 诱导 BV2 小胶质细胞从 M1 向 M2 表型极化：研究人员用不同浓度 MDL800 处理 BV2 细胞 24 小时，发现 0.5 - 20 μM 浓度范围内，细胞活力无明显变化。在 LPS 刺激下，MDL800 处理后的 BV2 细胞呈现出从 M1 向 M2 表型极化的趋势，发挥了抗炎作用。这表明 MDL800 能够有效调控小胶质细胞的极化状态。
- MDL800 调控相关信号通路：研究发现，MDL800 激活 SIRT6 后，通过抑制 MAPK（ERK/JNK/P38）信号通路，同时激活 AMPK-Nrf2-HO1/NQO1轴，进而调控 BV2 细胞的极化。这揭示了 MDL800 发挥作用的具体分子机制。
- MDL800 对共培养体系中细胞的影响：在 BV2 细胞和 R28 细胞的共培养体系中，MDL800 通过调节 BV2 细胞的极化，减少 LPS 诱导的炎症因子释放，抑制 R28 细胞的线粒体凋亡途径，促进其存活。这进一步说明了 MDL800 在保护视网膜细胞方面的积极作用。
- MDL800 在 OHT 大鼠模型中的作用：在 OHT 大鼠模型中，MDL800 显著抑制了视网膜小胶质细胞的增殖和活化，促使其从 M1 型向 M2 型极化，同时减少了 RGCs 的凋亡。这充分证明了 MDL800 在动物体内也能发挥良好的治疗效果。
综合研究结论，MDL800 通过激活 SIRT6，调节 MAPK 和 AMPK-Nrf2-HO1/NQO1通路，促进小胶质细胞从 M1 型向 M2 型极化，进而减少青光眼模型中 RGCs 的凋亡，发挥神经保护作用。这一研究成果意义非凡，它为青光眼的临床治疗提供了全新的潜在药物和治疗靶点，有望开辟青光眼治疗的新途径，为广大青光眼患者带来重见光明的希望。不过，目前该研究仍处于实验阶段，后续还需要更多的研究来进一步验证 MDL800 在人体中的安全性和有效性，但无疑它已经为青光眼的治疗研究点亮了一盏明灯，指引着科研人员继续前行。
