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在神经科学研究中，微胶质细胞（Microglia）对中枢神经系统（CNS）稳态至关重要，其功能失调与多种神经疾病相关。为探究微胶质细胞内毒素耐受性能否逆转，研究人员用 BLZ945 诱导小鼠微胶质细胞耗竭 - 再增殖。结果发现，再增殖后内毒素耐受性仍存在，这影响相关治疗策略有效性。
在神奇的大脑世界里，有一种名为微胶质细胞的 “小卫士”，它们可是中枢神经系统稳态的重要守护者。一旦这些 “小卫士” 出了问题，像阿尔茨海默病（AD）、多发性硬化症（MS）等各种神经退行性和神经炎症性疾病就可能找上门来。更麻烦的是，微胶质细胞和其他先天免疫细胞一样，会产生先天免疫记忆（IIM）。简单来说，就是在受到炎症刺激后，它们会 “记住” 这个经历，从而改变对后续刺激的反应。这种 “记忆” 有时能缓解中枢神经系统的病变，但有时却会让情况变得更糟。目前，大家都很想知道，这种免疫记忆能不能被逆转，让微胶质细胞重新恢复正常功能呢？
为了解开这个谜团，来自国外的研究人员开展了一项重要研究。他们把目光聚焦在微胶质细胞的耗竭 - 再增殖过程上，想看看用抑制集落刺激因子 1 受体（CSF1R）的 BLZ945，让微胶质细胞先 “消失” 再重新生长，能不能逆转脂多糖（LPS）诱导的内毒素耐受性。这项研究成果发表在了《Brain, Behavior, and Immunity》上，为我们理解微胶质细胞的奥秘提供了关键线索。
研究人员在这项研究中用到了几个关键技术方法。首先是建立小鼠模型，他们选用 C57BL/6J 小鼠，诱导其产生 LPS 诱导的外周炎症，并进行微胶质细胞的强制再增殖循环。接着，通过对小鼠脑组织染色来分析微胶质细胞的变化。然后，利用批量 RNA 测序（Bulk RNA sequencing）技术获取基因表达数据，之后用 edgeR 软件进行数据过滤和标准化处理，还用 ggplot2 等软件进行数据可视化分析。
下面来看看具体的研究结果：
- BLZ945 有效耗竭 LPS 刺激小鼠的微胶质细胞，再增殖后微胶质细胞呈现稳态形态：研究人员先给小鼠注射 LPS，一周后使用 BLZ945 诱导微胶质细胞耗竭，五天后停止使用 BLZ945 让微胶质细胞再增殖。通过对脑组织染色分析发现，BLZ945 确实能有效减少微胶质细胞数量，而且在停止使用 BLZ945 十天后，微胶质细胞的形态恢复到了基线状态。有趣的是，在停止使用 BLZ945 三周后，再增殖的海马体微胶质细胞不管有没有受到 LPS 刺激，都呈现出一种独特的形态，大多体积更小、结构更简单。
- 再增殖的微胶质细胞稳态性降低，反应性增强：连续五天使用 BLZ945 使微胶质细胞数量显著减少，同时形态发生明显变化。停止使用 BLZ945 三周后，再增殖的海马体微胶质细胞表现出与稳态微胶质细胞不同的特征，它们的稳态基因和与线粒体呼吸、三羧酸（TCA）循环代谢相关基因的表达降低，而免疫效应和激活基因的表达增加。这表明再增殖的微胶质细胞稳态性变差，反应性变强。
- 内毒素耐受性在微胶质细胞再增殖后仍然存在：尽管再增殖的微胶质细胞基因表达发生了变化，但之前经 LPS 预处理诱导的炎症基因反应减弱的现象，在微胶质细胞耗竭 - 再增殖循环后依然存在。这说明微胶质细胞的内毒素耐受性在经历这一循环后并没有被逆转。
综合来看，这项研究得出的结论意义重大。它揭示了微胶质细胞在经历系统炎症事件后，其表观遗传和转录重编程具有持续性。这种持续性意味着，通过微胶质细胞耗竭疗法来修复功能失调的微胶质细胞可能会面临挑战。因为即使微胶质细胞经历了耗竭 - 再增殖过程，它们的内毒素耐受性依然存在，这可能会影响相关治疗策略的潜在有效性。这一研究成果为神经科学领域的研究人员敲响了警钟，在开发针对微胶质细胞的治疗方法时，必须要考虑到这种内毒素耐受性的持续性，为后续更深入的研究和更有效的治疗策略开发提供了重要的参考依据。
