中和抗体阻断CCL3可减轻神经炎症并逆转阿尔茨海默病表型

针对阿尔茨海默病（AD）神经炎症机制不清的问题，研究人员通过阻断CCL3开展干预研究，发现中和抗体显著改善APPswe/PS1dE9小鼠认知功能，降低Aβ沉积和BACE1表达，抑制NF-κB通路激活，为AD治疗提供新靶点。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，其典型病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经纤维缠结和神经元丢失。近年研究发现，神经炎症在AD发生发展中扮演关键角色，但具体分子机制尚未阐明。尤其值得注意的是，Aβ沉积会激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放IL-1β、TNF-α等促炎因子，进而通过上调β位点淀粉样前体蛋白切割酶1（BACE1）促进Aβ生成，形成恶性循环。在这一背景下，趋化因子CCL3（又称MIP-1α）因其在AD患者脑组织和血清中的异常高表达，成为极具潜力的干预靶点。

中国人民解放军总医院的研究团队在《Brain, Behavior, and Immunity》发表的研究中，通过RNA测序和qPCR技术发现APPswe/PS1dE9转基因小鼠脑内CCL3 mRNA表达显著上调，且AD患者血清CCL3水平与认知能力呈负相关。为探究CCL3在AD中的作用机制，研究人员采用中和抗体阻断策略，通过行为学测试、组织病理学和生化分析等方法，系统评估了CCL3抑制对AD病理表型的改善作用。

关键技术方法
研究纳入80例经淀粉样PET确诊的AD患者和80例健康对照，检测血清CCL3水平与认知评分相关性。动物实验采用APPswe/PS1dE9转基因小鼠模型，通过腹腔注射CCL3中和抗体干预，采用Morris水迷宫评估认知功能，免疫组化检测Aβ斑块负荷，Western blot分析BACE1和突触蛋白表达，ELISA检测炎症因子水平。

研究结果

CCL3在AD中的异常表达
RNA测序显示APPswe/PS1dE9小鼠脑内CCL3 mRNA表达显著升高，qPCR验证结果一致。临床数据显示AD患者血清CCL3水平较健康对照升高2.3倍，且与MMSE评分呈显著负相关。

CCL3抗体改善认知功能
经CCL3中和抗体治疗的转基因小鼠在水迷宫测试中逃避潜伏期缩短42%，穿越平台次数增加68%，表明空间学习和记忆能力显著改善。

Aβ病理减轻机制
抗体治疗使小鼠脑内Aβ_1-42水平降低57%，斑块面积减少63%。机制研究发现BACE1蛋白表达下降41%，提示CCL3通过调控APP加工途径影响Aβ生成。

神经炎症抑制与突触保护
治疗组小鼠海马区IL-1β和TNF-α水平分别降低52%和48%，突触素（synaptophysin）和PSD95蛋白表达恢复至野生型小鼠水平。NF-κB信号通路关键蛋白p65磷酸化水平下降60%。

结论与意义
该研究首次证实CCL3通过激活NF-κB通路促进BACE1表达，加剧Aβ沉积和神经炎症，最终导致突触损伤和认知障碍。中和抗体阻断CCL3可打破这一恶性循环，为AD治疗提供全新干预策略。特别值得注意的是，CCL3作为可外周检测的生物标志物，兼具诊断和治疗靶点双重价值。研究获得国家重点研发计划（2022YFC2009905）和国家自然科学基金（81801044）支持，其成果为开发AD免疫调节疗法奠定重要理论基础。