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阿尔茨海默病（AD）存在血脑屏障（BBB）和星形胶质细胞功能障碍等问题。研究人员探究 SOAT1 对 AD 中脂质代谢、BBB 完整性和神经炎症的影响。结果发现 SOAT1 影响 BBB 功能，靶向它或可缓解神经炎症、恢复认知功能。这为 AD 治疗提供新方向。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），这个名字听起来或许有些陌生，但它还有个更为大众熟知的名字 —— 老年痴呆症。这是一种极其常见的神经退行性疾病，如同大脑中的 “橡皮擦”，悄无声息地偷走患者的记忆和认知能力，严重影响着患者的生活质量，也给家庭和社会带来沉重的负担。随着全球老龄化进程的加快，AD 患者的数量日益增多，寻找有效的治疗方法迫在眉睫。
目前，科学界对 AD 的发病机制有了一定的了解，其中血脑屏障（Blood–Brain Barrier，BBB）和星形胶质细胞功能障碍在 AD 的发生发展中扮演着重要角色。近年来的研究还发现，星形胶质细胞中的胆固醇代谢异常与 AD 密切相关。胆固醇，这个在细胞功能中至关重要的物质，一旦在细胞内过量积累，就会引发一系列问题。而 sterol O - acyltransferase 1（SOAT1），一种参与胆固醇酯化的酶，其表达失调与 BBB 破坏和神经炎症有关，但它在 AD 中究竟起着怎样具体的作用，仍然是个未解之谜。
为了揭开这个谜团，中国医学科学院基础医学研究所的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Brain, Behavior, and Immunity》杂志上，为 AD 的治疗带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。他们从中国医学科学院基础医学研究所国家人类脑库获取了 30 名参与者的人脑样本。通过油红 O 染色，直观地观察大脑组织中的脂质沉积情况。同时，对公开的单细胞核 RNA 测序（snRNA - seq）数据进行重新分析，探究基因表达变化。此外，构建体外 BBB 模型和使用 5×FAD 小鼠模型，进一步研究 SOAT1 表达对 BBB 功能的影响，还运用空间代谢组学分析 5×FAD 小鼠脑切片的脂质代谢变化。
下面我们来详细看看研究结果：
- AD 中星形胶质细胞脂质滴积累和脂质代谢紊乱增加：研究人员通过油红 O 染色发现，AD 患者大脑中存在明显的核周油红 O 阳性脂质滴，表明 AD 患者大脑存在异常脂质沉积。对人类 snRNA - seq 数据的分析也显示，AD 患者大脑中，尤其是星形胶质细胞，脂质代谢基因表达显著增加，进一步证实了脂质代谢的紊乱。
- SOAT1 表达影响 BBB 完整性：在体外 BBB 模型和 5×FAD 小鼠模型的研究中，研究人员发现，星形胶质细胞中 SOAT1 表达升高与脂质滴积累增加以及 BBB 完整性受损呈正相关。这意味着 SOAT1 表达的变化会直接影响 BBB 的正常功能。
- 靶向 SOAT1 改善 AD 相关症状：研究人员利用 siRNA 敲低 SOAT1，或者使用 SOAT1 抑制剂 K604 处理 5×FAD 小鼠，结果发现，这些处理能够恢复 BBB 功能，减少神经炎症，还能改善 5×FAD 小鼠的认知功能。空间代谢组学分析 5×FAD 小鼠脑切片发现，血管周围区域脂质代谢发生改变，这表明神经血管环境中的脂质代谢变化与 AD 病理有关。
研究结论表明，SOAT1 在 AD 的星形胶质细胞脂质代谢和 BBB 功能障碍中起着关键作用。这一发现意义重大，为 AD 的治疗提供了一个全新的潜在靶点。靶向 SOAT1 有望成为一种有前景的治疗方法，通过调节脂质代谢，修复受损的 BBB，减轻神经炎症，进而恢复 AD 患者的认知功能。这不仅为 AD 的基础研究提供了新的方向，也为未来开发针对 AD 的新型治疗药物带来了希望，或许在不久的将来，AD 患者能够迎来更有效的治疗手段，摆脱疾病的困扰。
