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朊病毒疾病（Prion diseases）是罕见致命的神经退行性疾病，现有治疗手段有限。研究人员针对 SM875 开展研究，优化其合成与对映体分离，确定构型，评估生物活性。结果显示 (R)- 对映体能降低 PrP 水平但有毒性，(S)- 对映体无活性。该研究为治疗朊病毒疾病奠定基础。
在神秘的神经科学领域，朊病毒疾病（Prion diseases）宛如一座难以攻克的险峻高山，横亘在科研人员面前。这类疾病不仅罕见，而且极其致命，无情地侵袭着人类和动物的神经系统。它的发病机制颇为奇特，是由细胞表面的糖蛋白 —— 细胞朊蛋白（PrP）错误折叠成异常的朊病毒引起的。这些朊病毒就像一群捣乱分子，能将自身的异常构象强加给其他正常的 PrP 分子，不断自我复制，引发蛋白质的错误折叠循环，最终导致神经元功能失调和死亡。患者一旦患病，会出现严重的神经功能缺陷，运动和认知能力急剧下降，且往往在症状出现后的一年内就会离世。
令人遗憾的是，尽管科研人员多年来不懈探索，却始终未能找到能有效对抗朊病毒疾病的药物。在这种困境下，寻找新的治疗策略迫在眉睫。为了攻克这一难题，来自国外的研究人员勇敢地踏上了探索之旅，针对一种名为 SM875 的分子展开了深入研究，相关成果发表在《Bioorganic Chemistry》上。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先是改进的合成技术，通过优化反应步骤，实现了 SM875 的高效合成；其次是手性 HPLC 技术，用于实现高纯度的对映体分离；还运用了电子圆二色谱（ECD）技术结合 TD-DFT 计算，确定对映体的绝对构型；此外，分子动力学模拟技术被用于研究对映体与 PrP 的相互作用。
改进 SM875 的合成
研究人员改进了 SM875 的合成方法，新方法包含两个步骤，其中第二步是三组分反应。改进后的方法比之前更高效、成本更低，无需中间产物的纯化，简化了生产流程。
对映体分离及构型确定
利用手性 HPLC，研究人员成功实现了 SM875 对映体的高纯度分离。通过将各对映体与作为手性固定相的 Chiralpak IA? 的简化模型进行对接计算，发现计算数据与它们的相对洗脱时间相符。对比各异构体的电子圆二色谱（ECD）光谱和 (R)-SM875 的 TD-DFT 计算光谱，从而确定了它们的绝对构型。
生物活性评估
生物活性评估结果显示，(R)- 对映体能够降低 PrP 水平，但同时伴有一定的毒性；而 (S)- 对映体则没有生物活性。分子动力学模拟进一步证实，(R)- 对映体与 PrP 的相互作用更强。
研究表明，优化后的 SM875 合成方法更高效且经济。成功分离出的高纯度对映体，明确了其绝对构型。生物活性评估揭示了 (R)- 对映体在降低 PrP 水平方面的作用以及毒性，而 (S)- 对映体无活性。这些发现为后续开发针对朊病毒疾病的治疗方法提供了坚实的基础，有望推动相关药物的研发进程，为攻克朊病毒疾病带来新的希望。
