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抗生素耐药问题严峻，为探寻新型抗菌药物，研究人员以胰岛淀粉样多肽（IAPP）为模型，探究其自组装与抗菌活性关系。结果显示 IAPP 单体和前纤维聚集体有抗菌性，而淀粉样纤维抗菌性弱。该研究为理解 IAPP 抗菌机制提供依据。
在现代医学与农业领域，抗生素曾是对抗感染性疾病的有力武器，它的广泛应用大幅提升了人类的平均寿命，拯救了无数生命。然而，随着时间的推移，抗生素的过度使用与滥用逐渐暴露出严重问题，细菌对抗生素的耐药性不断增强。据预测，如果这一问题得不到及时解决，到 2050 年，耐药性感染每年可能导致多达 900 万人死亡。在这样的困境下，寻找新型抗菌药物迫在眉睫。抗菌肽（Antimicrobial Peptides，AMPs）作为先天免疫系统的关键组成部分，在各类生物体中广泛存在，成为了极具潜力的研究方向。
近年来，研究发现一些 AMPs 能够形成 β- 折叠二级结构，并自组装成淀粉样纤维，同时，具有淀粉样形成能力的多肽也展现出了抗菌特性。但对于这些淀粉样多肽抗菌作用的精确分子机制，人们的了解还十分有限。为了深入探究这一复杂且关键的领域，国外研究人员以胰岛淀粉样多肽（Islet Amyloid Polypeptide，IAPP）为研究对象，开展了一系列研究。相关研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects》上，为解决抗生素耐药危机提供了新的思路与方向。
研究人员采用了多种技术方法来开展此项研究。首先，利用合成肽技术获得不同结构状态的 IAPP，包括单体、前纤维聚集体以及淀粉样纤维。在抗菌活性检测方面，通过细菌生长抑制实验，观察不同结构 IAPP 对大肠杆菌（Escherichia coli）和表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）生长的影响；使用脂质膜扰动实验，研究 IAPP 对模拟细菌质膜的阴离子脂质囊泡的作用；借助残基特异性取代技术，构建具有不同聚集倾向的 IAPP 衍生物，探究淀粉样聚集与抗菌活性之间的关系；此外，还通过调节 IAPP 折叠成 α- 螺旋的倾向，分析其对 IAPP 抗菌活性的影响 。
胰岛淀粉样多肽（IAPP）四级结构对抗菌活性的影响
IAPP 由 37 个氨基酸残基组成，其一级序列包含两个疏水片段和多个可参与氢键梯的 Asn 残基，这使得它极易自发自组装成淀粉样纤维。在单体状态下，IAPP 主要呈无规卷曲二级结构，但存在瞬态螺旋构象，在模拟膜环境中该构象可被稳定。抗菌实验表明，IAPP 单体和前纤维聚集体（包括可溶性寡聚体）能够抑制大肠杆菌和表皮葡萄球菌的生长。同时，单体和前纤维聚集体能够扰动模拟细菌质膜的阴离子脂质囊泡，降低其代谢活性。与之形成对比的是，预先组装好的淀粉样纤维虽然能强烈凝集细菌，但抗菌活性较弱，对脂质膜的扰动也较小。
调节 IAPP 淀粉样形成倾向对抗菌活性的影响
研究人员利用残基特异性取代来调节 IAPP 的聚集倾向。结果发现，那些淀粉样形成能力受到阻碍的 IAPP 衍生物仍然保留了抗菌活性，而淀粉样自组装动力学加快的衍生物抗菌效果则较弱。这表明，IAPP 的抗菌活性与淀粉样形成的动力学密切相关，并非淀粉样形成本身决定抗菌活性。
调节 IAPP 折叠成 α- 螺旋的倾向对抗菌活性的影响
通过调节 IAPP 折叠成 α- 螺旋的倾向，研究人员发现，淀粉样形成并非 IAPP 抗菌活性的必要条件。然而，α- 螺旋折叠的不稳定会降低 IAPP 的抗菌活性。这说明 IAPP 单体的构象状态对其抗菌活性有着至关重要的影响。
综合以上研究结果，此项研究深入揭示了 IAPP 抗菌活性的作用机制。一方面，IAPP 的不同四级结构在抗菌过程中发挥着不同的作用，单体和前纤维聚集体具有抗菌活性，而淀粉样纤维抗菌活性较弱但凝集细菌能力强。另一方面，淀粉样形成的动力学以及单体的构象状态，均对 IAPP 的抗菌活性有着关键影响。这一研究成果不仅为理解 IAPP 的抗菌机制提供了重要的理论依据，也为开发新型抗菌药物提供了新的方向。同时，该研究还警示人们，在推广自组装淀粉样多肽的抗菌潜力之前，需要谨慎考量，充分认识其作用机制的复杂性，避免盲目应用。未来，基于这些研究发现，有望开发出更高效、更具针对性的抗菌药物，为解决抗生素耐药问题带来新的曙光。
