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为探究肌醇多磷酸多激酶（IPMK）对 DNA 甲基化的影响，研究人员敲除 IPMK 基因，利用长读长牛津纳米孔测序等技术分析。结果发现 IPMK 缺失导致超 22000 个差异甲基化区域，影响 35 个基因表达。该研究揭示 IPMK 是 DNA 甲基化新调控因子。
在生命的微观世界里，基因表达的调控就像一场精密的交响乐，而表观遗传机制则是这场演出的关键指挥。其中，组蛋白乙酰化和 DNA 甲基化（DNA methylation）是两种重要的表观遗传修饰方式。组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶（如组蛋白去乙酰化酶 1 和 3，HDAC1/3）控制，它在基因表达调控中起着关键作用。DNA 甲基化则是在基因启动子区域的胞嘧啶上添加甲基基团，通常会抑制基因的活性，就像是给基因表达按下了 “暂停键” 。而且，这两种机制并非孤立存在，它们之间有着千丝万缕的联系。研究发现，HDAC1/3 能通过与 DNA 甲基转移酶 1（DNMT1）结合并使其去乙酰化，来稳定 DNMT1 蛋白，进而促进 DNA 甲基化 。
在这个复杂的调控网络中，肌醇多磷酸多激酶（IPMK）逐渐崭露头角，它被发现是核功能的关键调节因子。早期在酵母和细胞系中的研究表明，IPMK 与基因表达有关联 。近期研究更是揭示了它可以通过激活 HDAC1/3 来调节组蛋白乙酰化 。既然 HDAC1/3 与 DNA 甲基化有着密切关系，那么作为 HDAC1/3 激活剂的 IPMK，是否也在 DNA 甲基化的动态调控中发挥作用呢？这成为了亟待解决的问题。
为了揭开这个谜团，来自国外的研究人员开展了一项深入研究。他们聚焦于 IPMK 对 DNA 甲基化的影响，试图弄清楚 IPMK 基因缺失会如何改变 DNA 甲基化模式，不过，此次研究暂未探究 IPMK 激酶活性在其中的作用。
研究人员运用了长读长牛津纳米孔测序技术，对超过 2800 万个 CpG 位点进行了甲基化分析。他们还构建了 IPMK 基因敲除（KO）的细胞系，包括人结肠癌细胞系 HCT116 和肺癌细胞系 A549 等，并对这些细胞进行研究。此外，研究中还用到了 RNA 测序（RNA-seq）技术。
IPMK 缺失导致全球 DNA 甲基化发生显著变化
研究人员假设 IPMK 可能会引起全基因组 DNA 甲基化的改变。通过对 CRISPR 介导的 IPMK 基因敲除的 HCT116 细胞进行长读长牛津纳米孔测序，他们发现 IPMK 基因缺失后，出现了超过 22000 个差异甲基化区域（DMRs），其中有 16970 个区域呈现高甲基化状态，5189 个区域呈现低甲基化状态。这一结果表明，IPMK 的缺失确实会对 DNA 甲基化产生重大影响。
受 DMRs 影响的基因与 RNA-seq 数据分析
研究人员整合了受 DMRs 影响的基因和 RNA-seq 数据，发现有 35 个基因的启动子区域甲基化与基因表达之间呈现负相关关系。也就是说，启动子区域甲基化程度越高，基因的表达水平越低。这进一步揭示了 IPMK 缺失影响 DNA 甲基化后，对基因表达产生的连锁反应。
通路分析
通过通路分析，研究人员发现与组织重塑和造血作用相关的基因受到了影响。其中，MMP14 和 LIF 这两个基因在 IPMK 缺失时，启动子区域发生了显著的甲基化变化，进而导致它们的 mRNA 和蛋白质表达水平下降。这意味着 IPMK 缺失可能通过影响这些关键基因的甲基化状态，干扰组织重塑和造血相关的生理过程。
总的来说，这项研究明确了 IPMK 是 DNA 甲基化的一种新型调节因子。它揭示了 IPMK 缺失在细胞层面会对 DNA 甲基化产生实质性影响，影响多个基因的表达，涉及组织重塑和造血等重要生理过程。这一研究成果为深入理解表观遗传调控机制提供了新的视角，也为相关疾病的研究和治疗提供了潜在的靶点和理论依据。不过，研究也存在一定的局限性，比如尚未探究 IPMK 激酶活性在调节 DNA 甲基化中的作用。未来研究可以围绕这一方向展开，进一步揭示 IPMK 在表观遗传调控中的详细机制，为生命科学和医学领域的发展提供更多有价值的信息。该研究成果发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》上，为该领域的研究开辟了新的道路，有望吸引更多科研人员深入探索 IPMK 与 DNA 甲基化之间的复杂关系。
