巨噬细胞线粒体机械感应新机制：为生物材料植入 “排忧解难”

在生物材料植入引发的异物反应（FBR）研究中，巨噬细胞作用关键却机制不明。研究人员构建异质性纤维蛋白网络，探究巨噬细胞机械生物学。结果发现纤维蛋白结构经整合素 - Tgm2 轴调控巨噬细胞线粒体功能和极化。这为生物材料设计提供新思路。

　　在医疗技术飞速发展的今天，植入式医疗器械成为许多器官功能障碍患者的希望之光。然而，异物反应（FBR）却像一道难以跨越的障碍，阻碍着这些器械发挥最佳效果。当医疗器械植入人体后，机体的先天免疫系统会迅速启动 FBR。在关节假体中，FBR 可能导致无菌性松动，让患者承受痛苦并影响关节功能；在乳房植入物方面，它会引发慢性疼痛和位置偏移，不仅影响美观，还可能对患者心理造成负担；心血管植入物被 FBR “盯上” 后，会出现被包裹的情况，严重干扰其正常工作。

在 FBR 的众多参与者中，巨噬细胞堪称 “主角”。它就像一个 “决策大师”，在组织修复过程中发挥着关键作用。当巨噬细胞遇到植入材料时，材料表面吸附的宿主蛋白会形成独特的机械微环境，这一环境如同 “指令”，引导巨噬细胞极化，决定着 FBR 的走向。此前，科研人员尝试通过改变材料表面的电荷或润湿性来阻止蛋白吸附，进而抑制 FBR，例如使用抗污水凝胶、亲水表面涂层等。但这些方法都存在局限性，就像在不断变化的战场上，旧的战术难以持续奏效，因为材料在体内会持续接触体液，那些阻止蛋白吸附的策略往往难以持久。

为了攻克这一难题，浙江大学生命科学和健康医学领域的研究人员踏上了探索之旅。他们聚焦于巨噬细胞对纤维蛋白结构的反应机制，期望能找到新的突破点。研究人员通过构建异质性纤维蛋白网络，模拟体内复杂的环境，深入探究巨噬细胞在细胞器层面的机械生物学特性。经过一系列严谨的实验，他们发现了一个全新的调控轴 —— 整合素 - Tgm2 轴，这一发现为理解 FBR 的调控机制打开了一扇新的大门。该研究成果发表在《Bioactive Materials》上，为生物材料的设计提供了创新的思路和理论依据，有望在未来改善植入式医疗器械的性能，减少 FBR 带来的不良影响。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们利用化学合成技术制备了具有不同蛋白吸附能力的多巴胺修饰的 MSA - DA 和两性离子 SB 修饰的 MSA - ZW 两种微孔水凝胶。借助扫描电子显微镜（SEM），观察水凝胶表面纤维蛋白网络的结构以及巨噬细胞的形态变化。采用 RNA 测序技术，筛选出差异表达基因，从而挖掘潜在的调控基因和信号通路。通过体内外流式细胞术，精确分析巨噬细胞的极化情况。

下面让我们深入了解一下研究的具体成果：

• 水凝胶蛋白吸附能力影响纤维蛋白结构和 FBR：研究人员制备的两种水凝胶在蛋白吸附能力上大不相同。MSA - DA 凭借多巴胺修饰，像一块强力 “磁石”，能吸收更多的纤维蛋白原，形成的纤维蛋白网络更加致密；而 MSA - ZW 则因两性离子修饰，对蛋白吸附的 “热情” 较低，其纤维蛋白网络更为疏松。将这两种水凝胶植入小鼠体内后，研究人员发现，MSA - ZW 组的股骨缺损扩大速度明显更慢，肌肉组织中的纤维化程度也更低。这表明水凝胶的粘附特性差异会显著改变纤维蛋白结构，进而影响宿主的 FBR。
• 纤维蛋白结构调控巨噬细胞极化和变形：巨噬细胞的极化状态对组织修复的进程至关重要。研究人员发现，MSA - ZW 能显著降低 CD80⁺ M1 型巨噬细胞的数量，同时增加 CD206⁺ M2 型巨噬细胞的比例，抑制早期炎症反应。在体外实验中，同样观察到了类似的现象。此外，SEM 和鬼笔环肽染色结果显示，在不同纤维蛋白结构上的巨噬细胞形态各异，MSA - ZW 上的巨噬细胞呈圆形，而 MSA - DA 上的则更为细长且有更多的足体。这说明纤维蛋白结构在巨噬细胞极化和形态变化过程中起着关键的调控作用。
• 纤维蛋白结构触发巨噬细胞线粒体机械感应：巨噬细胞与纤维蛋白结构之间的相互作用离不开整合素的参与。研究发现，MSA - DA 组中与整合素相关的基因 CD11b 和 CD18 表达上调，激活了整合素介导的细胞外信号传导通路。同时，线粒体功能在不同纤维蛋白结构的影响下也出现了差异，MSA - ZW 组的线粒体功能更优，产生的活性氧（ROS）更少，线粒体膜电位（MMP）更高。通过 RNA 测序，研究人员还发现 Tgm2 基因在两组之间表达差异显著，它可能是连接纤维蛋白网络与巨噬细胞线粒体机械感应的关键基因。
• Tgm2 是线粒体机械感应机制的关键基因：进一步研究发现，Tgm2 位于 pFAK 的下游，纤维蛋白网络的差异激活 pFAK，进而反式调节 Tgm2 的表达。抑制 Tgm2 的表达会导致巨噬细胞线粒体功能受损，这表明 Tgm2 在维持线粒体功能方面起着重要的保护作用。通过构建 Tgm2 靶向的小干扰 RNA（siTgm2），研究人员发现 Tgm2 的敲低会影响与细胞粘附、免疫反应、脂肪酸代谢和线粒体功能相关的基因表达，再次证实了 Tgm2 在纤维蛋白 - 线粒体通讯中的关键地位。
• Tgm2 通过 PGC1α 介导的线粒体生物发生调节线粒体功能：敲低 Tgm2 后，巨噬细胞线粒体出现功能障碍和能量危机，线粒体网络形态发生改变，质量减少。同时，参与线粒体生物发生的关键蛋白 PGC1α 和 TFAM 的表达也显著下降。这一系列结果表明，Tgm2 通过调节 PGC1α 介导的线粒体生物发生过程，维持着巨噬细胞线粒体的正常功能。

综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它揭示了纤维蛋白结构通过整合素 - Tgm2 - PGC1α 轴调控巨噬细胞线粒体功能的全新机制，为理解异物反应提供了更深入的视角。从生物材料设计的角度来看，这一发现提示研究人员可以从调节宿主蛋白吸附后的结构入手，优化生物材料表面性质，从而减少 FBR 的发生，提高植入式医疗器械的生物相容性。不过，目前研究主要集中在纯纤维蛋白支架上，而体内纤维蛋白凝块的形成过程更为复杂，未来还需要进一步研究，以更全面地了解这一独特的基质，实现生物材料与机体的完美 “融合”。