Protein O-GlcNAcylation 和己糖激酶线粒体解离驱动射血分数保留的心力衰竭研究：开启心衰治疗新方向

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）发病机制不明。研究人员开展 HFpEF 小鼠模型研究，发现内皮细胞中己糖激酶 1（HK1）线粒体结合对蛋白 O-GlcNAcylation 和 HFpEF 发展关键。该研究揭示新机制并提供潜在疗法。

　　射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是全球范围内导致发病和死亡的常见原因，但其病理生理学机制仍不明确。在此，构建了 HFpEF 小鼠模型，研究发现内皮细胞（ECs）中己糖激酶（HK）-1 与线粒体的结合，对蛋白 O-GlcNAcylation 修饰以及 HFpEF 的发展至关重要。在 HFpEF 小鼠的 ECs 中，HK1 从线粒体上的解离增多。敲除 HK1 线粒体结合结构域的小鼠会自发患上 HFpEF，且血管生成功能受损。解离的 HK1 与 O - 连接的 N - 乙酰葡糖胺基转移酶（OGT）在空间上靠近，使得 OGT 活性增强，促使己糖胺生物合成途径的中间产物更多地进入 O-GlcNAcylation 修饰机制。特异性过表达 O-GlcNAcase（一种能够去除 O-GlcNAc 修饰的酶）或使用 OGT 抑制剂，能够逆转血管生成缺陷和 HFpEF 表型，这凸显了蛋白 O-GlcNAcylation 修饰在 HFpEF 发展过程中的重要性 。该研究揭示了通过 HK1 细胞定位及由此引发的蛋白 O-GlcNAcylation 修饰导致 HFpEF 的新机制，为 HFpEF 提供了潜在的治疗方法。