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1 型糖尿病（T1D）危害大且发病率上升，防治需求迫切。研究人员针对 T1D 开展新生儿循环蛋白遗传学研究，构建 pQTL 图谱，发现相关蛋白与 T1D 关联。该研究为 T1D 防治提供方向，助力开发新疗法。
在健康医学领域，1 型糖尿病（T1D）是个令人头疼的难题。它是一种慢性自身免疫性疾病，常常在儿童和青少年时期发病。想象一下，那些原本充满活力、天真烂漫的孩子，却因为 T1D 的困扰，生活质量大打折扣，生命健康受到威胁，治疗费用也给家庭带来沉重负担。而且，近年来 T1D 的发病率还在不断上升，这让人们对它的防治愈发重视。
一直以来，科学家们都在努力寻找 T1D 的防治方法。以往的研究多聚焦于成人，可对于新生儿这一特殊群体，T1D 相关的研究却少之又少。成人的研究成果能否直接应用到新生儿身上，还是个未知数。并且，以往基于普通人群的研究，很可能遗漏了 T1D 特有的信号。所以，探寻新生儿 T1D 的发病机制，找到早期诊断和干预的方法，成了医学研究的重要课题。
为了解开这些谜题，来自德国亥姆霍兹慕尼黑中心（Helmholtz Zentrum München）等多个研究机构的研究人员，开展了一项极具意义的研究。他们从新生儿入手，对 695 名遗传风险较高的新生儿进行研究，构建了新生儿循环蛋白的全基因组蛋白质数量性状位点（pQTL）图谱。
这项研究成果意义非凡。它发现了 535 个 pQTL，其中 62 个是新生儿特有的。研究还表明，CTRB1、APOBR、IL7R、CPA1 和 PNLIPRP1 这 5 种蛋白质的 pQTL 与 T1D 全基因组关联研究（GWAS）信号存在共定位，孟德尔随机化分析更是揭示了这 5 种蛋白质与 T1D 病因之间的潜在因果关系。这意味着，研究人员找到了 T1D 发病机制中的关键 “线索”，为开发预防和治疗 T1D 的新药物、新疗法指明了方向。该研究成果发表在《Nature Communications》上，引起了科学界的广泛关注。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是基因分型技术，通过 Illumina Infinium Global Screening Array - 24（GSA）芯片对新生儿进行基因分型，经过一系列严格的质量控制（QC）步骤，最终得到高质量的基因数据。其次是蛋白质检测技术，利用 Olink Explore panel 从新生儿干血斑中检测循环蛋白水平，同样进行了细致的质量控制，确保数据准确可靠。最后，运用了多种数据分析方法，如全基因组关联分析、共定位分析和孟德尔随机化分析等，深入挖掘基因与蛋白、蛋白与疾病之间的关系。
下面来看具体的研究结果：
- 新生儿血液 pQTL 图谱：研究人员通过对 1985 种蛋白质进行全基因组关联分析，在全基因组显著性阈值（5×10?8）下，鉴定出 535 个 pQTL，其中 352 个为顺式（cis）pQTL，183 个为反式（trans）pQTL 。部分蛋白质存在多个独立的顺式信号，显示出复杂的调控机制。研究还发现，与成人 pQTL 研究相比，新生儿 pQTL 大多能在成人研究中重现，但有 12% 似乎是新生儿血液样本或 T1D 高风险儿童所特有的。新发现的 62 个 pQTL 中，有 4 个顺式 pQTL 涉及胰岛素信号通路相关基因，如 HRAS 和 AKT2 。
- 新生儿 pQTL 与成人 pQTL 和 eQTL 数据集的比较：研究人员通过查询 GTEx 和 eQTLGen 数据库，发现新鉴定的 4 个顺式 pQTL 此前均与相应基因的表达水平相关。同时，对比 Olink 和 SomaScan 两种技术检测的蛋白质水平，发现重复和新发现的 pQTL 信号在两种技术间的相关性相似。此外，新发现的 pQTL 在不同人群中的次要等位基因频率（MAF）差异不大，且与英国生物银行（UKBB）的效应大小相关性较高。在 UKBB 的 T1D 亚组中，研究人员还成功复制了 3 个反式 pQTL 结果。
- 与 T1D 信号的共定位和因果推断：研究人员进行了共定位分析，发现 CTRB1、APOBR、IL7R、CPA1 和 PNLIPRP1 这 5 种蛋白质的 pQTL 与 T1D GWAS 信号存在共享的因果风险变异。孟德尔随机化分析进一步证实，这些蛋白质的遗传预测水平与 T1D 存在潜在的因果关联。
研究结论和讨论部分再次强调了研究的重要意义。研究人员成功构建了新生儿血液 pQTL 图谱，发现了新的 pQTL，并揭示了部分蛋白质与 T1D 的潜在因果关系。这为早期识别 T1D 生物标志物提供了可能，有助于优化遗传风险评分，从而更好地筛选出 T1D 高风险新生儿，实现早期干预和疾病预防。不过，研究也存在一些局限性，如因果关联的确定主要基于统计分析，实验验证不足；研究对象均为 T1D 高风险新生儿，可能忽略了健康新生儿的相关信号；技术上也存在一些影响因素，如翻译后修饰和表位修饰变异可能干扰实验结果。但总体而言，这项研究为 T1D 的防治开辟了新道路，未来还需要更多的研究来进一步验证和完善这些发现，推动 T1D 防治领域的发展。
