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疟疾肆虐，现有药物耐药问题严峻。研究人员开展 “Computer aided study on cyclic tetrapeptide based ligands as potential inhibitors of Proplasmepsin IV” 研究。发现 F5、F7 反应活性高，F9 抑制活性强于氯喹且有潜在药用价值，为抗疟药研发提供新思路。
疟疾，这个古老而又顽固的疾病，长期以来一直威胁着人类的健康，尤其是在非洲地区，每年都有数以百万计的人深受其害。随着时间的推移，疟原虫对现有抗疟药物的耐药性不断增强，使得研发新的抗疟药物迫在眉睫。在这样的背景下，来自尼日利亚伊莱沙大学、俄罗斯 ITMO 大学等多个机构的研究人员，开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。
这项研究聚焦于环状四肽配体作为疟原虫蛋白酶 IV（Proplasmepsin IV）潜在抑制剂的可能性。Proplasmepsin IV 是疟原虫体内一种至关重要的蛋白酶，在疟原虫的生长、发育和致病过程中发挥着关键作用。研究人员希望通过探究环状四肽配体与 Proplasmepsin IV 之间的相互作用，以及计算得到的描述符与结合亲和力之间的关系，为开发新型抗疟药物提供理论依据。
为了实现这一目标，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，利用密度泛函理论（DFT）计算对研究的配体进行三维结构优化，并获取相关描述符。其次，采用诱导契合对接方法（Induced Fit docking method），预测配体与 Proplasmepsin IV 的结合模式和亲和力，该方法考虑了蛋白质在配体结合时的构象灵活性，提高了预测的准确性。此外，运用分子动力学（MD）模拟对对接结果进行验证，深入分析蛋白质 - 配体复合物的动态行为和稳定性。最后，借助 Swissadme 和 ADMETSar 软件对选定化合物进行药代动力学（ADMET）研究，评估其吸收、分布、代谢、排泄和毒性等性质。
研究结果如下：
- 计算描述符分析：通过对优化分子的计算，发现甲基（3S,9S,12S） - 12 -（1,3 - 二氧代异吲哚啉 - 2 - 基）9 -（2 -（甲硫基）乙基） - 5,8,11 - 三氧代 - 4,7,10 - 三氮杂 - 1（1,3） - 苯并环十三烷 - 3 - 羧酸酯（F5）和 2 -（（3S,9S,12S） - 12 -（1,3 - 二氧代异吲哚啉 - 2 - 基） - 3 -（甲氧基羰基） - 5,8,11 - 三氧代 - 4,7,10 - 三氮杂 - 1（1,3） - 苯并环十三烷 - 9 - 基）乙酸（F7）在最高占据分子轨道（HOMO）和最低未占据分子轨道（LUMO）能量方面表现出较高的反应活性。而且，F5 的能量 gap 显示其比其他化合物具有更高的反应性和更低的稳定性。
- 评分和预测非键相互作用：研究观察到化合物 F9 的结合亲和力最高，其对 Proplasmepsin IV 的潜在抑制活性比标准化合物和其他研究的四肽配体更强。同时，研究还详细分析了各化合物与 Proplasmepsin IV 结合时的氨基酸残基、键的类型和距离等相互作用信息。
- 药代动力学研究：对 F9 和参考化合物氯喹进行药代动力学研究后发现，F9 的 ADMET 性质与氯喹相似，表明 F9 具有作为药物的潜力，且毒性较为合理。
- MD 模拟探索稳定性和结合相互作用：MD 模拟结果显示，虽然 F9 复合物在气相相互作用上表现更有利，但参考药物在气相和溶剂化贡献之间达到了更好的平衡，因此具有更强的结合亲和力。不过，F9 复合物的结构灵活性和不稳定性较高，这可能与其独特的结合模式和相互作用有关。
研究结论和讨论部分指出，该研究成功预测了 10 种环状四肽的反应和抑制效率。F5 和 F7 的高反应活性，以及 F9 较强的抑制活性和潜在的药用价值，为抗疟药物的研发提供了新的方向。通过深入理解环状四肽与疟疾特异性靶点之间的结合相互作用，可以确定关键的结构特征，从而指导设计具有更高结合亲和力和选择性的修饰衍生物。此外，对环状四肽药代动力学性质的研究，有助于优化其稳定性、膜通透性和溶解性，使其更适合临床应用。这些研究成果对于克服疟原虫的耐药性问题、拓宽疟疾治疗的选择具有重要意义，有望推动更有效、更具针对性的抗疟药物的开发。
