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神经内分泌前列腺癌（NEPC）预后差、异质性高且缺乏精准标记物。研究人员通过多组学分析结合机器学习算法开展相关研究，构建了 NEPC 分类器 NEP100 及分类系统，为 NEPC 诊断和分型提供临床框架，有助于个性化治疗。
前列腺癌（PCa）是全球男性中常见的癌症之一。当前，雄激素剥夺疗法是前列腺癌的主要治疗手段，但多数患者会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC） ，其中部分 CRPC 患者会呈现神经内分泌（NE）表型，即神经内分泌前列腺癌（NEPC）。这一亚型的前列腺癌预后较差，并且由于缺乏准确的标记物，在临床诊断和治疗上面临着巨大挑战。传统的免疫组化标记物在检测 NEPC 时，因肿瘤的高度异质性而受限，之前研究得到的 NEPC 特征基因也存在样本量小、特异性低的问题。为了解决这些难题，来自浙江大学医学院附属第四医院等机构的研究人员开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 NEPC 的诊疗带来了新的曙光。
研究人员采用了多种关键技术方法。在数据收集上，整合了 9 个公开队列的 70 个前列腺癌单细胞转录组样本、1 个空间转录组数据集以及 19 个批量转录组数据集。运用多种算法对这些数据进行处理和分析，如利用 Seurat 包进行单细胞数据的标准化、差异表达分析等，通过 WGCNA 包构建共表达网络，还采用多种机器学习算法构建并验证模型。
研究结果如下：
- 鉴定稳健的 NE 特征：研究人员构建了包含 196,309 个细胞的人类前列腺癌单细胞图谱，其中 9% 为 NE 细胞。通过整合多种数据和方法，确定了 100 个高质量 NE 特异性特征基因，分为 NEPup sig 和 NEPdown sig。这些特征基因在区分 NE 细胞和其他细胞类型以及 NEPC 和雄激素受体阳性前列腺癌（ARPC）方面表现出色，优于以往的 NE 特征标记12。
- 建立并验证 NEPC 分类器：基于 NEPup sig 和 NEPdown sig，研究人员运用 6 种经典机器学习算法进行分析，发现随机森林（RF）算法表现最佳，进而构建了 NEP100 分类器。经多个数据集验证，NEP100 在区分 NE 细胞和管腔细胞、判断前列腺癌进展等方面具有较高可靠性，但也存在队列偏差、过拟合风险和受生物异质性影响等局限性34。
- NEP100 的预后预测价值：研究表明，NEP100 评分与前列腺癌患者的预后密切相关。在多个队列中，高 NEP100 评分与较差的临床结局相关，如在 CRPC 队列中与总生存期（OS）缩短相关，在 CSPC 队列中与生化复发（BCR）或无病生存期（DFS）缩短相关。此外，NEP100 评分还与对雄激素剥夺疗法的反应、Gleason 评分以及多种与前列腺癌进展相关的通路有关56。
- 基于 NEP100 的 NEPC 新型分类：通过对 NEP100 特征基因表达模式的层次聚类分析，研究人员将 NEPC 分为 4 种亚型，即 VR_O、Prol_N、Prol_P 和 EMT_Y。每种亚型具有独特的生物学特征，如 VR_O 与囊泡释放相关，Prol_N 和 Prol_P 与细胞增殖相关，EMT_Y 与上皮 - 间质转化（EMT）相关。同时发现，VR-NE 表型（以 VR_O 细胞为主）对化疗耐药且免疫治疗反应较差78。
- 关键基因 AMIGO2 的研究：研究人员筛选出 AMIGO2 作为 NEPC 的潜在新型标记物。AMIGO2 在 VR-NE 表型中高表达，且与 AR 表达呈负相关。高 AMIGO2 表达与患者预后不良相关，通过分子对接发现 PIK-93 和 OSI-930 等药物与 AMIGO2 蛋白具有潜在结合能力，可能成为治疗 NEPC 的有效药物910。
在结论与讨论部分，该研究通过多组学分析和机器学习算法，成功构建了 NEP100 分类器和 NEPC 分类系统。NEP100 在前列腺癌预后预测方面具有重要价值，并且有助于识别对治疗耐药的患者。新确定的 4 种 NEPC 亚型为理解肿瘤异质性提供了新视角，为个性化治疗提供了依据。AMIGO2 作为潜在治疗靶点，为开发针对 NEPC 的创新疗法带来了希望。不过，该研究也存在一些局限性，如队列中西方人群代表性不足、模型存在过拟合风险、AMIGO2 与治疗耐药的关系需进一步验证等。未来研究需要扩大样本队列、进行多中心验证，并深入探究相关分子机制，以推动 NEPC 诊疗的进一步发展 。总体而言，这项研究为 NEPC 的个性化治疗提供了重要的理论基础和实践指导，具有显著的科学意义和临床应用潜力。
