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血管供应受损和新生血管不足阻碍骨折修复，增加不愈合风险。研究人员开展 CYR61 递送对骨折修复影响的研究，发现 CYR61 能促进骨折修复早期血管生成，但早期活动机械负荷会抵消该效果，这为相关治疗提供新思路。
在骨折修复的医学领域，一直存在着令人头疼的难题。骨折后，受损的血管供应和不足的新生血管，就像两座大山，阻碍着骨头的愈合进程，大大增加了骨折不愈合的风险。这不仅让患者承受更多的痛苦，延长康复时间，还可能导致一系列并发症。为了解决这些棘手的问题，来自美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）等多个机构的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们聚焦于 CYR61（Cysteine-rich angiogenic inducer of 61kD，富含半胱氨酸的 61kD 血管生成诱导因子，也称为 CCN1）在骨折修复中的作用。研究发现，CYR61 递送可以在骨折修复过程中促进血管生成，尤其是在骨折固定稳定的情况下，这一发现为骨折治疗带来了新的希望。该研究成果发表在《npj Regenerative Medicine》杂志上。
研究人员开展这项研究主要运用了以下关键技术方法：细胞实验，包括对人骨髓间充质干细胞（hMSCs）的软骨分化、成骨分化以及与内皮细胞共培养的血管生成实验；动物实验，建立小鼠股骨骨折模型，通过不同固定方式模拟不同力学环境；多种检测技术，如 microCT 扫描分析骨折部位的骨结构变化、组织学和免疫荧光染色观察细胞和组织的变化等。
研究结果
- CYR61 与骨折后血管化细胞外基质相关：研究人员在小鼠股骨骨折模型中，观察骨折后 14 天内源性 CYR61、其上游调节因子 YAP（yes-associated protein，Yes 相关蛋白 ）与血管及骨 / 软骨祖细胞的空间关系。发现 CYR61 在骨折相邻骨髓中含量丰富，且与血管丰富基质中的内皮细胞紧密相关，而在软骨痂组织中含量较少12。
- CYR61 对体外细胞分化的影响：通过体外实验，研究人员发现，外源性 CYR61 处理虽能改变 hMSCs 软骨分化小球的生长，但不能促进 TGF-β1诱导的软骨形成；在成骨方面，也仅轻微影响成骨基因表达。不过，CYR61 能显著促进内皮细胞管形成和血管成熟34。
- CYR61 对骨折部位骨和软骨形成的影响：在体内实验中，研究人员利用 GelMA / 纤维蛋白支架将 CYR61 递送至小鼠股骨截骨部位。结果显示，在 14 天的时候，局部递送 CYR61 并没有增强骨折部位的骨或软骨形成，甚至在柔性固定时还会显著减少骨痂体积56。
- CYR61 对骨折部位血管生成的影响：进一步研究发现，CYR61 递送可以促进骨折修复过程中的血管生成，但早期活动机械负荷会抵消这一效果。在刚性固定下，CYR61 能显著增加血管形成，而在柔性固定下，该效果消失78。
- CYR61 在血管芯片模型中的作用：在 3D 血管网络芯片实验中，无论是否有机械负荷，CYR61 处理都能增加血管长度和血管网络面积，促进血管成熟。早期加载会破坏血管网络连接，而 CYR61 处理可以挽救这一情况910。
研究结论与讨论
综合上述研究结果，研究人员得出结论：CYR61 递送在骨折修复早期可以促进血管生成，但早期机械负荷会阻碍这一过程。这一发现不仅支持了先前关于 CYR61 在骨折修复中作用的研究，还进一步明确了其促进血管生成的机制。CYR61 通过刺激内皮细胞迁移和增殖来促进血管生成，它与整合素受体相互作用，触发细胞内信号通路，同时还与多种生长因子相互作用，增强其促血管生成效果。虽然研究发现 CYR61 在骨折修复中的促血管生成作用，但也存在一些问题。例如，外源性可溶性 CYR61 可能无法完全模拟内源性 CYR61 的功能，机械负荷影响骨折修复血管生成的精确机制还需进一步研究。不过，基于现有研究成果，CYR61 递送仍为血管化骨愈合提供了潜在的促血管生成治疗方法，尤其是对于血管供应有限的骨折情况，如胫骨骨折和大骨缺损。未来还需要在更具挑战性的实验模型中进一步评估其疗效。这项研究为骨折修复的治疗策略提供了新的方向，有望在未来改善骨折患者的治疗效果，减轻患者痛苦，具有重要的临床意义和应用前景。
