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在肺癌治疗中，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）耐药问题突出。研究人员聚焦肺腺癌，探究癌胚抗原细胞黏附分子 6（CEACAM6）与 EGFR 信号及耐药关系。结果发现 CEACAM6 影响 EGFR 稳定性和 TKI 敏感性。这为肺癌治疗提供新方向。
肺癌，作为全球范围内严重威胁人类健康的 “杀手”，一直是医学研究的重点攻克对象。在肺癌的众多类型中，肺腺癌占据了相当大的比例。其中，表皮生长因子受体（EGFR）的激活突变，为肺腺癌的治疗带来了新的希望 ——EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）。然而，“魔高一尺，道高一丈”，随着治疗的推进，EGFR-TKI 耐药问题逐渐凸显，成为了阻碍肺腺癌治疗效果提升的 “拦路虎” 。面对这一困境，深入探究耐药机制、寻找新的治疗靶点迫在眉睫。
来自国立清华大学（National Tsing Hua University）等机构的研究人员，勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦于癌胚抗原细胞黏附分子 6（CEACAM6），深入探究其在肺腺癌 EGFR 信号传导以及对 EGFR-TKI 敏感性的影响机制。经过一系列严谨的实验和深入的分析，研究人员发现，CEACAM6 在肺腺癌中高表达，并且与 EGFR 的突变状态密切相关。它能够与 EGFR 相互作用，增强 EGFR 的稳定性，维持肿瘤细胞的生长。而当受到转化生长因子 -β（TGF-β）刺激或发生某些表观遗传修饰时，CEACAM6 的表达会下降，促使肿瘤细胞向 EGFR 非依赖的信号通路转变，进而导致 EGFR-TKI 耐药。这一研究成果，犹如黑暗中的一盏明灯，为肺腺癌的治疗开辟了新的方向，让我们对肺腺癌的发病机制和治疗策略有了更深入的理解。该研究成果发表在《npj Precision Oncology》杂志上。
在研究过程中，研究人员主要运用了多种关键技术方法。通过定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR），精确测定相关基因的表达水平；采用免疫共沉淀（Co-IP）实验，验证 CEACAM6 与 EGFR 之间的相互作用；借助染色质免疫沉淀 - 定量聚合酶链反应（ChIP-qPCR）技术，探究表观遗传修饰对 CEACAM6 表达的影响。此外，研究还使用了细胞系实验，如构建 EGFR-TKI 耐药细胞系等，以及对人肺腺癌组织样本和公共数据库数据进行分析 。
下面来看具体的研究结果：
- CEACAM6 在肺腺癌中高表达：研究人员通过基因表达谱分析、免疫组化染色等多种方法，发现 CEACAM6 在肺腺癌中的表达水平显著高于小细胞肺癌、鳞状细胞癌以及正常组织。在肺腺癌组织中，其表达量明显增加，肿瘤与正常组织的比值大于 2，这表明 CEACAM6 在肺腺癌中呈现高表达状态，具有作为肺腺癌生物标志物的潜力。
- CEACAM6 表达影响肺腺癌细胞生长：在 EGFR 突变的肺腺癌细胞系 HCC827 中，沉默 CEACAM6 后，细胞发生凋亡，增殖相关通路下调。进一步研究发现，CEACAM6 的表达影响了磷酸化细胞外信号调节激酶 1/2（p-ERK1/2）的水平，而非磷酸化蛋白激酶 B（p-AKT），且 p-ERK1/2 水平与 CEACAM6 表达呈正相关。这说明 CEACAM6 在肺腺癌细胞的生长过程中发挥着重要作用。
- EGFR-TKI 选择导致肺腺癌细胞中 CEACAM6 表达缺失和 ERK1/2 信号减弱：研究人员构建了 EGFR-TKI 耐药的肺癌细胞系 HCC827GR，发现其对吉非替尼的耐药性显著增强，同时 p-ERK1/2 水平降低，CEACAM6 表达减少。基因集富集分析（GSEA）显示，HCC827 细胞与 HCC827GR 细胞相比，细胞周期相关通路和 ERK1/2 级联信号上调。这表明 CEACAM6 表达的缺失可能与 EGFR-ERK1/2 信号通路有关，并且参与了 EGFR-TKI 耐药的发展过程。
- CEACAM6 与 EGFR 相互作用并延长其在 EGFR 突变肺腺癌中的作用：基因表达谱分析表明，CEACAM6 的表达与 EGFR 突变状态相关，在 EGFR 突变的肺腺癌中表达更高。免疫共沉淀实验证实了 CEACAM6 与 EGFR 在 HCC827 细胞中存在相互作用，且 CEACAM6 能够稳定 EGFR。在 HCC827GR 细胞中过表达 CEACAM6 后，细胞对吉非替尼的敏感性增强。这充分说明了 CEACAM6 在 EGFR 信号通路中起着关键作用，对 EGFR-TKI 耐药具有重要影响。
- 肺癌中 CEACAM6 的缺失与 EMT 和 EGFR-TKI 耐药相关：通过对 HCC827 和 HCC827GR 细胞的表型和上皮 - 间质转化（EMT）标记基因表达分析，发现 HCC827GR 细胞呈现纺锤状形态，具有 EMT 表型，且 CEACAM6 表达与 EMT 呈负相关。沉默 HCC827 细胞中的 CEACAM6 会诱导 EMT 发生，同时增加 EGFR-TKI 耐药性。这进一步表明 CEACAM6 在维持上皮表型和对 EGFR-TKI 治疗的敏感性方面具有重要意义。
- CEACAM6 表达受 TGF-β 刺激影响：研究发现，TGF-β 刺激可诱导 HCC827 细胞发生 EMT，同时降低 CEACAM6 的表达，增加细胞对 EGFR-TKI 的耐药性。在 A549 细胞中也得到了类似的结果，并且沉默 SMAD4 可部分逆转 TGF-β 介导的 CEACAM6 表达抑制。这说明 TGF-β 通过 SMAD 依赖的途径调节 CEACAM6 的表达，进而影响 EGFR-TKI 耐药性。
- CEACAM6 表达受表观遗传调控：ChIP-seq 和 ChIP-qPCR 分析显示，EGFR-TKI 敏感的细胞中，CEACAM6 基因座的 H3K27ac 信号较强，而在 EGFR-TKI 耐药细胞和 TGF-β 处理的细胞中信号减弱。使用 HDAC1/2 抑制剂罗米地辛处理 HCC827 细胞后，CEACAM6 表达下降，EGFR-TKI 耐药性增加，同时诱导 EMT 和 TGF-β 家族成员表达。而使用 TGF-β 受体抑制剂 SB-431542 处理后，可挽救 CEACAM6 的表达。这表明表观遗传机制在调节 CEACAM6 表达和 TGF-β 信号传导中起着关键作用，进而影响 EGFR-TKI 敏感性和 EMT 动态变化。
综上所述，本研究揭示了 CEACAM6 在调节 EGFR 信号传导和 EGFR-TKI 耐药性方面的关键作用。CEACAM6 通过与 EGFR 相互作用，增强 EGFR 信号，促进肺腺癌细胞生长。而 TGF-β 刺激和表观遗传调控则可降低 CEACAM6 表达，促使肿瘤细胞向 EGFR 非依赖信号通路转变，导致 EGFR-TKI 耐药。这一研究不仅加深了我们对肺腺癌发病机制的理解，更为肺癌的精准治疗提供了新的潜在生物标志物和治疗靶点。未来，基于对 CEACAM6 及其调控机制的深入研究，有望开发出更有效的治疗策略，为肺癌患者带来新的希望，在攻克肺癌这一难题的道路上迈出重要的一步。
