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Senior-L?ken 综合征是一种罕见的纤毛病，常规基因检测难以确定其遗传病因。研究人员运用光学基因组作图、长读长基因组测序等技术开展研究，发现 IQCB1 基因内含子中 LINE-1/ERV1 移动元件插入是致病原因。这一成果有助于提升对该疾病的认知。
在生命科学的神秘领域中，有一种罕见的疾病如同隐藏在黑暗中的谜题，它就是 Senior-L?ken 综合征（Senior-L?ken syndrome）。这是一种纤毛病，患者会同时出现视网膜营养不良（retinal dystrophy）和肾消耗病（nephronophthisis）的症状，给患者的生活带来极大痛苦。这种疾病是常染色体隐性遗传，致病基因涉及多个，IQCB1 基因就是其中之一。
以往，在诊断这种疾病的遗传病因时，常规的基因检测手段，如外显子组测序和基因组测序，却遭遇了瓶颈。许多患者经过这些检测后，仍然无法明确病因，就像在黑暗中摸索却找不到方向。这不仅让医生难以制定精准的治疗方案，也让患者和家属陷入迷茫与担忧之中。因此，探索更有效的检测方法，找出隐藏的致病基因变异，成为医学研究领域亟待解决的重要问题。
为了揭开 Senior-L?ken 综合征遗传病因的神秘面纱，来自荷兰拉德堡德大学医学中心（Radboud University Medical Center）等机构的研究人员展开了深入研究。他们运用多种创新的长读长技术，对一位经过常规基因检测仍未明确病因的患者进行研究。最终发现，在 IQCB1 基因的内含子中存在一个 LINE-1/ERV1 移动元件的插入，这一发现为该疾病的遗传诊断提供了关键线索。这一研究成果发表在《npj Genomic Medicine》杂志上，为攻克 Senior-L?ken 综合征带来了新的曙光。
研究人员在本次研究中使用了多种关键技术。首先是光学基因组作图（Optical genome mapping），它能识别罕见的结构变异事件；接着运用长读长基因组测序（Long-read genome sequencing），确定插入序列的断点和具体组成；最后通过靶向长读长 RNA 测序（Targeted long-read RNA-sequencing），探究插入对 RNA 的影响。研究样本来自患者的血液。
研究结果如下：
- 重新分析短读长基因组测序数据无法确诊：一位患者因视网膜色素变性和肾消耗病被诊断为 Senior-L?ken 综合征，先后进行了短读长外显子组和基因组测序，仅发现 IQCB1 基因的一个杂合移码变异，未能找到第二个致病变异，重新分析基因组测序数据也无新发现。
- 光学基因组作图揭示罕见插入事件：光学基因组作图检测到 6160 个结构变异（SVs），其中 120 个在对照数据集中不存在，有一个 6kb 的插入与 Senior-L?ken 综合征相关基因 IQCB1 重叠，位于 IQCB1 基因第 7 外显子区域。
- 长读长基因组测序证实移动元件插入：长读长基因组测序确认了 IQCB1 基因内含子 6 存在 6.2kb 的插入，经分析该插入由 LINE-1/ERV1 元件构成，且与之前发现的致病变异处于反式构型。在对其他 11 例 IQCB1 单等位基因缺陷的视网膜营养不良患者进行筛查时，未发现该变异。
- 功能研究揭示复杂剪接缺陷：对患者血液来源的 RNA 进行研究，发现插入导致复杂的剪接缺陷，包括将移动元件的 276bp 作为假外显子包含进来，其中含有提前终止密码子，同时伴有外显子 6 的跳跃。部分突变转录本仍正常剪接，综合各项因素，该变异被判定为致病性变异。
研究结论和讨论部分指出，在本次研究之前，即使运用基因组测序技术，也无法确定该患者 Senior-L?ken 综合征的分子病因。而此次研究通过创新的长读长技术，找到了之前被忽视的移动元件插入，确立了遗传诊断，证实了临床诊断。移动元件插入在人类基因组结构变异中占比约 25%，但短读长测序技术难以检测到。本次研究不仅凸显了长读长技术在揭示隐藏遗传变异方面的价值，还表明其与其他组学技术联合使用，能够提升变异检测和解读能力，助力发现之前遗漏的变异，为罕见病的遗传诊断和研究开辟了新的道路，为未来精准治疗此类疾病提供了重要的理论依据和技术支持 。
