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慢性疼痛危害大，神经病理性疼痛还会引发认知和情感障碍。研究人员探究外侧缰核（LHb）到腹侧被盖区（VTA）的通路，发现间接通路LHbGlu→RMTgGABA→VTADA调控神经病理性疼痛长期后果，为治疗提供新思路。
在日常生活中，疼痛是身体发出的一种信号，但有一种疼痛却格外折磨人，那就是慢性疼痛。慢性疼痛，指的是持续或反复超过 3 个月的疼痛，它如同一个隐匿的 “健康杀手”，在全球范围内给无数人带来了身心的双重折磨。其中，神经病理性疼痛更是让人苦不堪言，它是由躯体感觉神经系统受损所引发的慢性疼痛。长期遭受神经病理性疼痛困扰的患者，不仅要忍受疼痛的煎熬，还常常出现认知和情感方面的问题，比如过度担忧疼痛（疼痛灾难化）、焦虑、抑郁，甚至对运动和受伤产生恐惧与回避心理。
面对这一严峻的健康挑战，科学家们一直在努力探寻背后的神经机制。因为只有弄清楚其中的奥秘，才有可能开发出更有效的治疗方法，帮助那些深受折磨的患者。在这样的背景下，来自美国科罗拉多大学博尔德分校（University of Colorado Boulder）的研究人员展开了一项意义重大的研究，其成果发表在《Neuropsychopharmacology》杂志上。
研究人员为了深入了解神经病理性疼痛的机制，聚焦于外侧缰核（Lateral Habenula，LHb）和腹侧被盖区（Ventral Tegmental Area，VTA）之间的神经通路。LHb 是处理动机和认知信息的关键部位，而 VTA 则与学习、动机以及抑郁症状和认知功能障碍的发展密切相关。LHb 主要通过直接和间接两条通路来控制 VTA 中多巴胺的释放。
为了完成这项研究，研究人员运用了多种先进的技术方法。首先是行为学测试，他们对小鼠进行了 spared nerve injury 手术，模拟人类神经病理性疼痛，然后在术后不同时间点对小鼠的机械和热痛敏感性、抑郁样症状（通过强迫游泳和悬尾实验检测）以及认知功能（通过短期和长期记忆测试评估）进行观察。同时，还采用了体内钙成像技术，实时监测 LHb 神经元在不同状态下的活动变化。化学遗传学和光遗传学技术也被用于精准调控相关神经通路的活性，另外，通过 c-Fos 免疫分析来确定神经元的激活情况。
研究结果表明，在神经病理性疼痛小鼠模型中，术后两周小鼠就出现了疼痛敏感性增强的现象，而抑郁症状和认知障碍在术后六周才显现出来。c-Fos 免疫分析显示，长期神经病理性疼痛会激活 LHb 等脑区，但 VTA 却没有 c-Fos 活性。体内钙成像发现，长期神经病理性疼痛会使小鼠在悬尾实验挣扎时 LHb 活动降低，而在机械痛测试时活动增加。抑制 LHb 神经元后，小鼠的疼痛敏感性、抑郁症状和认知障碍都有所减轻，这说明长期神经病理性疼痛会增强 LHb 神经元的兴奋性，进而导致疼痛、情感和认知方面的问题。
接着，研究人员对 LHb 到 VTA 的直接和间接通路进行了深入探究。他们发现，无论是化学遗传学还是光遗传学激活直接通路，都不会对神经病理性疼痛小鼠的疼痛敏感性、抑郁症状和认知功能产生影响。然而，抑制间接通路LHbGlu→RMTgGABA→VTADA，却能显著减轻长期神经病理性疼痛小鼠的疼痛敏感性、认知缺陷和抑郁症状；相反，激活间接通路会使假手术小鼠出现疼痛敏感性增加、认知缺陷和抑郁症状。
从解剖学角度进一步比较两条通路，发现间接通路中 RMTg 对 VTA 中多巴胺能神经元的支配更为广泛，数量也比直接通路多，且直接通路对多巴胺能神经元和 GABA 能神经元的支配程度相当。在长期神经病理性疼痛刺激下，间接通路中 RMTg 的 c-Fos 表达增加，而直接通路则没有变化。此外，间接通路中爆发式放电的 LHb 神经元比例增加了约 2.5 倍，直接通路的这一比例却没有改变。
综上所述，这项研究明确了LHbGlu→RMTgGABA→VTADA间接通路在神经病理性疼痛慢性化过程中，以及在引发情感和认知障碍方面起着至关重要的作用。RMTg 的 GABA 能神经元就像是 LHb 的谷氨酸能神经元和 VTA 的多巴胺能神经元之间的关键抑制性 “桥梁” ，而间接通路中爆发式放电神经元比例的增加，很可能就是导致这些不良后果的重要原因。由于 LHb 的爆发式放电与抑郁症密切相关，这项研究为理解 LHb 的功能提供了新的视角，也为神经病理性疼痛的治疗指出了潜在的靶点，即通过调节爆发式放电模式，或许能够开发出更有效的治疗神经病理性疼痛及其相关情感和认知障碍的方法，具有重要的临床应用价值和科学研究意义。
