揭秘髓母细胞瘤转移 “帮凶”：脑膜微环境如何促癌肆虐

髓母细胞瘤（MB）转移是患者死亡的主要原因，目前针对其转移机制及治疗手段的研究有限。研究人员聚焦 MB 脑膜转移，发现转移相关脑膜成纤维细胞（MB - MAFs）的作用机制。成果发表在《Nature Cell Biology》，该研究为治疗脑膜疾病提供新靶点，意义重大。

　　

在儿童肿瘤的世界里，髓母细胞瘤（Medulloblastoma，MB）是一种极具威胁的恶性脑肿瘤，它就像隐藏在黑暗中的 “恶魔”，严重危害着孩子们的健康。大多数 MB 患者的死亡并非源于原发性肿瘤，而是肿瘤发生转移之后。其中，脑膜转移（Leptomeningeal metastases）最为常见，可它的具体生物学机制却如同迷雾，让科研人员难以捉摸。目前，针对原发性和转移性 MB，都没有获批的生物或靶向疗法，这主要是因为在可作为治疗靶点的蛋白质中，缺乏反复出现的体细胞突变 。此外，全颅脊髓放疗虽对控制转移有一定效果，但会对发育中的神经系统造成损伤。在这样的困境下，深入探究 MB 脑膜转移的机制，寻找有效的治疗靶点，成为了医学领域亟待解决的难题。

为了揭开 MB 脑膜转移的神秘面纱，来自加拿大等多个研究机构的研究人员（包括 The Hospital for Sick Children、University of Toronto 等）展开了一项深入的研究，相关成果发表在《Nature Cell Biology》上。

在这项研究中，研究人员采用了多种关键技术方法。首先，通过单细胞 RNA 测序（scRNA - seq），对肿瘤细胞和微环境中的各类细胞进行转录组分析，以此来探究细胞间的差异和相互作用；其次，利用细胞共植入实验，研究脑膜成纤维细胞对肿瘤细胞的影响；此外，免疫荧光技术也被用于检测相关蛋白的表达和定位。研究样本主要来源于小鼠模型和患者来源的异种移植小鼠。

研究结果如下：

1. MB 原发性和转移性细胞功能不同：研究人员利用 Patched - 1 杂合突变小鼠（Ptch1+/?）构建了 MB 脑膜转移模型，通过 scRNA - seq 分析发现，原发性和转移性肿瘤细胞的转录程序存在差异，代谢状态也有所不同，且肿瘤微环境（TME）在原发性和转移性肿瘤中也截然不同。转移性肿瘤细胞与 TME 之间的细胞间信号传导更为活跃，这可能促进了脑膜的定植和肿瘤的生长。

2. 脑膜成纤维细胞是信号传导的主要来源：对比健康和肿瘤相关脑膜的单细胞转录组数据，发现脑膜成纤维细胞与转移性肿瘤细胞和 TME 之间的细胞间通讯最为强烈。肿瘤细胞分泌的血小板衍生生长因子（PDGF）配体可招募脑膜成纤维细胞，且过表达 PDGFA 的肿瘤细胞能招募更多脑膜成纤维细胞，促进自身增殖，降低小鼠的整体存活率。

3. LPT - MET 成纤维细胞在转录上具有独特性：通过对健康和转移性脑膜中脑膜成纤维细胞的 scRNA - seq 数据分析，发现转移性脑膜中的成纤维细胞（LPT - MET）存在转录上独特的亚群，这些细胞与细胞外基质（ECM）组织、白细胞迁移、血管生成等过程相关，且与癌症相关成纤维细胞（CAF）的特征相似，随着转移负担的增加，成纤维细胞会逐渐被招募和重编程。

4. 成纤维细胞衍生的 BMP 配体增强转移生长：分析肿瘤特异性 CellChat 数据发现，脑膜成纤维细胞的 BMP 信号在 LPT - MET 样本中富集。免疫荧光证实 BMP4 和 BMP7 蛋白在 LPT - MET 微环境中存在，且 BMP 信号能促进肿瘤细胞的增殖和脑膜定植。过表达组成型激活的 BMPR1A 可增强肿瘤细胞的脑膜定植能力，导致小鼠存活率降低。

5. 转移相关成纤维细胞支持肿瘤定植：体内共植入实验表明，分离自转移性脑膜的 PDGFRα 阳性成纤维细胞（MB - MAFs）能促进肿瘤细胞在脑膜的定植和生长，增加肿瘤负担，降低小鼠存活率。而用 PDGFRα 中和抗体治疗异种移植小鼠，可减少小鼠的脊髓定植，延长存活时间。

研究结论表明，脑膜成纤维细胞在 MB 脑膜转移过程中扮演着至关重要的角色。肿瘤细胞分泌的 PDGFA 可招募脑膜成纤维细胞，这些细胞随后增殖并重编程为 MB - MAFs，MB - MAFs 分泌的 BMP4/7 能驱动肿瘤细胞分裂，增强脑膜定植，进而促进现有转移灶的生长。这一发现为治疗 MB 脑膜转移提供了新的潜在治疗靶点，即干扰肿瘤细胞与脑膜成纤维细胞之间的招募、重编程和细胞间信号传导。此外，研究人员还提出，针对转移性微环境的治疗策略可能比治疗已形成的脑膜转移瘤更有效，未来有望通过抑制微环境来预防或治疗 MB 转移。然而，目前该研究也存在一定的局限性，如相关机制在人体样本中的验证还需进一步开展，不同 MB 亚组转移中 PDGF - BMP 轴的差异也有待研究。但总体而言，这项研究为髓母细胞瘤脑膜转移的研究和治疗开辟了新的方向，具有重要的理论和临床意义。