猴痘病毒核心蛋白酶底物识别与切割机制研究：为抗痘苗病毒感染药物设计奠基

痘苗病毒引发的疾病威胁人类健康，猴痘病毒核心蛋白酶（CorePro）是抗病毒关键靶点，但其结构未知阻碍药物研发。研究人员测定了猴痘病毒（MPXV）无配体 CorePro及其与抑制剂复合物结构，设计出强效抑制剂，文章发表在《Nature》上，为研发广谱抗痘苗病毒药物提供依据。

　　

痘苗病毒会引发包括天花和猴痘（mpox）在内的严重疾病，对人类健康构成重大威胁。痘苗病毒核心蛋白酶（Core^Pro）对于病毒成熟至关重要，并且在痘苗病毒中高度保守，这使其成为极具吸引力的抗病毒靶点。然而，Core^Pro的结构一直未知，这阻碍了抗病毒药物的开发。

在此，研究人员测定了猴痘病毒（MPXV）无配体的 Core^Pro以及它与一种用于治疗肌肉萎缩症的候选药物阿洛司他丁（aloxistatin）复合物的结构。这些结构显示，Core^Pro形成了一种具有独特 “舞蹈伴侣” 折叠的同型二聚体。Core^Pro的催化中间状态由一种来自天然底物的醛衍生物（I-G18）来表征。这种衍生物与催化半胱氨酸 328（Cys328）共价结合，使得病毒蛋白酶的活性位点在底物结合时，从无配体形式的闭合构象转变为有利的开放构象。

基于 Core^Pro-I-G18 复合物，研究人员设计了一系列带有腈基弹头的拟肽抑制剂，它们能够与催化 Cys328 共价结合。这些化合物抑制 Core^Pro的 IC₅₀值在 44.9 - 100.3 nM 之间，也展现出强大且广泛的抗痘苗病毒活性。该研究为设计针对痘苗病毒感染的广谱抑制剂奠定了基础。