颠覆传统认知：骨髓增生异常相关基因突变对 VEN+AZA 治疗 AML 预后的积极影响

在急性髓系白血病（AML）治疗中，VEN+AZA 疗效难以预测，ELN 风险分类存在不足。研究人员分析 228 例患者样本，发现骨髓增生异常相关基因突变预测良好生存，CRc 期残留突变影响预后。这为 AML 治疗和预后评估提供新依据。

　　急性髓系白血病（AML）作为一种严重的血液系统恶性疾病，严重威胁着人们的健康和生命。在治疗 AML 的众多方案中，Venetoclax 联合阿扎胞苷（VEN+AZA）已成为不适合强化疗患者的标准治疗方案 ，也用于复发 / 难治性（R/R）AML 的挽救治疗。然而，目前面临着诸多困境。一方面，欧洲白血病网（ELN）风险分类无法准确预测 VEN+AZA 的治疗结果，它将携带骨髓增生异常相关基因（MR - gene）突变的病例归为高危，但实际情况并非如此简单 。另一方面，虽然近期提出了 VEN+AZA 特异性预后模型，但仅聚焦于一线治疗，且治疗后遗传负担的测量作用尚未得到研究。为了解决这些问题，来自日本多所医疗机构（如岐阜大学医院、东京大学、京都大学等）的研究人员开展了相关研究。
他们回顾性研究了 2021 年 3 月至 2023 年 7 月接受 VEN+AZA 治疗的 228 例 AML 患者。从患者骨髓（BM）样本的 “预处理”“最佳反应” 和 “复发” 三个时间点提取基因组 DNA ，通过靶向捕获测序获取遗传图谱，包括单核苷酸变异（SNVs）、拷贝数改变（CNAs）和结构变异。该研究遵循赫尔辛基宣言，并获得相关伦理委员会批准，患者均提供了书面知情同意书。
研究人员使用的主要关键技术方法为：收集不同时间点的骨髓样本获取基因组 DNA，运用靶向捕获测序技术分析样本遗传图谱。样本队列来源于 228 例接受 VEN+AZA 治疗的 AML 患者。
下面来看具体的研究结果：

1. 患者临床和基因组特征：该队列包含 118 例（51.8%）伴骨髓增生异常相关改变的 AML（AML - MRC）病例和 111 例（48.7%）未经治疗的病例 。预处理样本中，-7/del (7q) 是最常见的事件（23.2%），其次是 TP53^high（21.9%）等。ELN 2022 风险分类中，不利风险组占比 70.6%，其中 38.1% 是基于 MR - gene 突变划分 。
2. 治疗反应和生存分析：部分患者获得完全缓解（CR）、部分血液学恢复（CRh）和血液学恢复不完全的完全缓解（CRi），统称复合完全缓解（CRc），占比 63.1% 。多变量分析确定先前使用阿扎胞苷（AZA）治疗和 TP53^high是获得 CRc 的不利因素，ASXL1 是有利因素。达到 CRc 对总生存期（OS）影响显著 。
3. CRc 期残留突变分析：在 80 例至少有一个突变的 CRc 病例中，仅 19 例（23.8%）无残留突变 。CR 病例非 DNMT3A、ASXL1 和 TET2（DTA）残留突变频率显著低于 CRi 病例 。无或仅有 DTA 残留突变组无进展生存期（RFS）显著更长 。
4. 复发时克隆演变分析：27 例 CRc 复发患者中，63% 为克隆持续，37% 发生克隆改变 。克隆改变患者中，TP53、CEBPA 和 FLT3 突变是最常见的新出现克隆 。
   研究结论表明，MR - gene 突变对 VEN+AZA 治疗 AML 有良好预测作用，76.2% 的 CRc 病例存在残留突变负担，可用于进一步分层 CRc 病例的长期预后。该研究意义重大，颠覆了传统上认为 MR - gene 突变是不良预后因素的认知，为 AML 患者的治疗方案选择和预后评估提供了新的思路和依据。同时，研究还提示在 CRc 期进行分子反应评估的重要性，有助于更精准地判断患者病情，制定个性化治疗策略，对改善 AML 患者的生存状况具有重要的临床价值。